肾上腺素受体激动药

第九章 肾上腺素受体激动药,肾上腺素受体激动药 adrenoceptor agonists 通过激活突触前、后膜或靶细胞上的AD受体或促 进肾上腺素能神经末梢释放递质而发挥药理作用 该类药物的基本结构是 -苯乙胺, 由于其效应与 交感兴奋效应相似，故又称 拟交感胺 可用不同化学基团取代末端氨基、苯环和或位 的碳原子上的氢，人工合成多种药理作用和肾上 腺素相似的衍生物, 苯环上化学基团Ad、NE、isoprenaline、dopamine 在苯环 3、4位炭上有羟基,形成儿茶酚,故称儿茶酚胺有明显的外周、激动作用,易被COMT灭活, 作用时间短,中枢作用弱如去掉羟基,外周作用减弱,作用时间延长, 中枢作用加强,构效关系 STRUCTURE & EFFECTS, 烷胺侧链炭原子取代基 甲基取代, 如间羟胺和麻黄碱 阻碍MAO氧化, 作用时间延长 易被摄取-1摄取, 在神经元内存在时间长, 促进递质释放, 氨基上取代基 取代基从甲基到叔丁基, 受体作用逐渐减弱, 受体作用逐渐增强,类型 受体激动剂、 受体激动剂 受体激动剂,受体激动剂* 1 、2 激动剂 * 1 激动剂* 2 激动剂,noradrenaline, NA,metaraminol, aramine,clonidine,phenylephine,1 、2 受体激动剂,【来源 & 化学】 是去甲肾上腺素能神经末梢释放的主要递质 也可由肾上腺髓质少量分泌 药用的是人工合成品 见光易分解，酸稳定，遇碱易氧化,Noradrenaline, NANorepinephrine，NE,【药动学】1. 吸收 强烈收缩胃粘膜血管 易被碱性肠液破坏 肠粘膜和肝代谢强,口服,剧烈收缩局部血管且易发生局部组织坏死,肌注、皮下注射,一般 iv drip 给药,2. 分布 iv后很快自血中消失，多分布于肾上腺素能神经 支配的心脏等脏器以及肾上腺髓质中, uptake 1 外源性NE不易透过血脑屏障,1. 对血管的影响激动血管平滑肌1受体，使血管 收缩皮肤粘膜血管收缩最明显, 其次是肾脏血管脑、肝、 肠系膜甚至骨骼肌血管也都呈收缩反应,【药效学】,但冠状血管舒张主要由于心脏兴奋, 心肌代谢产物 (如腺苷) 增加, 直接舒张血管所致同时因血压升高, 提高冠状血管灌注压, 故冠脉流量,2. 对心脏的影响 激动心脏1受体，但作用较AD为弱离体心肌收缩力加强, 心率加快, 传导加速整体情况下, 由于血压急剧,颈动脉弓压力感受器受刺激，反射性兴奋迷走N，抵消NA对心脏的直接作用使心率减慢，但对NA的正性肌力作用几无影响因血管收缩导致外周阻力，故心输出量不升过大剂量使心脏自动节律性增加, 会出现心律失常, 但较AD少见,3. 对血压的影响,心脏兴奋，搏出量,血管收缩，外周阻力,冠脉压,systolic pressure,diastolic pressure,【治疗用途】 1. 抗休克 休克的关键是微循环血液灌注不足和有效血容量下降, 故其治疗关键应是改善微循环和补充血容量 应用NA仅是暂时措施, 以对抗休克早期的血压下降 iv drip NA使收缩压维持在12kPa左右, 以保证心、脑 等重要器官的血液供应 如长时间或大剂量应用NA，外周血管长期收缩，反而加重微循环障碍 现也主张将去NA与受体阻断剂酚妥拉明合用以拮抗其缩血管作用, 保留其效应,2. 上消化道出血 因其强烈的缩血管效应，NA可用于食管静脉 扩张破裂出血的局部止血 取NA13mg, 适当稀释后口服,1. 局部组织缺血、坏死 iv drip过久、浓度过高或漏出血管, 可致局部缺血坏死 如发现外漏或注射部位皮肤苍白应更换注射部位, 进行热敷, 并用普鲁卡因或受体阻断药如酚妥拉明作局部浸润注射, 以扩张血管,【不良反应】,2. 急性肾功能衰竭iv drip过久或剂量过大, 可使肾脏血管剧烈收缩, 产生少、无尿和肾实质损伤, 故用药期间应保持尿量至少在每小时25ml以上，必要时应利尿,【 禁忌症】 高血压、动脉硬化症、器质性心脏病、 无尿患者、孕妇,3. 血压骤降长期iv drip后突然停药可致血压骤降故不可骤然停药，应逐步降低剂量和滴速,、 受体激动剂,【来源 & 化学】 肾上腺髓质的主要激素 噬铬细胞首先合成 NA 药用Ad可从家畜肾上腺提取，或人工合成 化学性质与NA相似,epinephrine adrenaline, AD,苯乙胺-N-甲基转移酶,Ad,因收缩血管，故AD s.c.吸收缓慢, 作用可维持1hrAD i.m.吸收远较 s.c.为快, 作用强但短，约0.5hrAD摄取、代谢与NA相似,【药动学】,收缩胃粘膜血管易被碱性肠液破坏肠粘膜和肝代谢强,poorabsorption,口服,1. 对心脏的影响 激动心肌、传导系统和窦房结的1受体 +心肌收缩力，+传导，+心率，心肌兴奋性提高 因心肌收缩性增加，心率加快，故心输出量增加 AD又能舒张冠状血管，改善心肌的血液供应，并且 作用迅速，是一个强效的心脏兴奋药 其不利的一面是提高心肌代谢，增加心肌氧耗量 加上心肌兴奋性提高，如剂量大或静脉注射快，可 引起心肌缺血或心律失常，出现期前收缩，甚至引 起心室纤颤,【药效学】,激动和受体组织器官效应复杂,2对血管的影响 小动脉及毛细血管前括约肌Ad受体密度高，Ad主要 作用于这些小血管壁, 而静脉和大动脉Ad受体密度低 故作用较弱 各部位血管Ad受体的种类和密度各不相同，故Ad对 各部位血管的效应也不一致： 皮肤粘膜血管(优势 ), 收缩最为强烈 内脏血管(优势) ，尤其是肾血管，也显著收缩 骨骼肌血管(2优势), 小剂量即舒张 脑和肺血管收缩作用微弱, 有时因BP而被动舒张 冠脉, 舒张,治疗量(0.51mg) s.c.或低浓度iv drip(10g/min)时，由于心脏兴奋，心输出量增加，故收缩压升高此时由于骨骼肌血管舒张，其对血压的影响抵消或超过皮肤粘膜及内脏血管收缩对血压的影响，故舒张压不变或下降；此时身体各部位血液重新分配，使更适合于紧急状态下机体能量供应的需要较大剂量i.v.时，心脏兴奋收缩压的同时，各部位包括骨骼肌的血管效应占优势，外周阻力，故舒张压AD还能作用于肾小球旁细胞的1受体，促进肾素分泌其作用也是升高血压,3对血压的影响, 支气管 (2 优势)舒张 胃肠道 (1优势) 膀胱逼尿肌舒张 () 三角肌& 括约肌收缩 (),4. 对平滑肌的影响,机体代谢、耗氧增加, 产热增加，散热减少 肝糖原分解 ( 、 2) : 血糖升高 脂肪分解 (1、 3) : 血游离脂肪酸升高,5. 对代谢的影响,还能抑制肥大细胞释放组胺等过敏性物质同时黏膜血管收缩,毛细血管通透性降低,张力降低, 自发收缩频率/幅度,Epinephrine,脂肪动员,胃肠抑制,糖原分解,ACTH TSH,精神警醒,骨骼肌兴奋,扩张气道,心脏兴奋,肾上腺髓质,Chromaffin Cells,效应,1 效应,2效应,效应,2效应,效应,效应,2效应,【 治疗用途】1. 心脏猝停 溺水、麻醉和手术过程中的意外 药物中毒、传染病和心脏传导阻滞等所致心脏骤停 电击所致心脏骤停也可用Ad配合心脏除颤器或利多 卡因等除颤, 一般心室内注射, 同时必须进行有效的人工呼吸和心 脏挤压等,2. 过敏反应 急性、严重的过敏反应(变态反应) 、过敏性休克 除糖皮质激素外Ad也是一个重要药物,收缩小血管、毛细血管，降低通透性、减轻黏膜水肿升高舒张压,1效应,效应,心脏兴奋升高收缩压,舒张支气管平滑肌,2效应,3. 支气管哮喘 控制急性发作, s.c.或i.m.能于数分钟内奏效,4. 减少局麻药吸收 0.1%,0.2-0.4ml/100ml,延长药效,减少毒副作用,5. 局部止血 1:1000AD棉球填塞,【 不良反应 & 禁忌症 】 心悸、烦躁、头痛和血压升高等 血压剧升有发生脑溢血的危险, 故老年人慎用 也能引起心律失常,甚至心室纤颤, 应严格掌握剂量 禁用于高血压, 器质性心脏病、糖尿病和甲亢等,麻黄碱 efedrine,【来源 & 化学】 提取自麻黄的生物碱, 可人工合成,【药动学】 p.o., s.c or i.m 吸收良好. 可穿透血脑屏障, 有明显的中枢效应 代谢和排泄均较慢，作用时间长,除直接激动受体外,尚可促进NA释放而发挥间接作用Stimulats NA release by nerve endings，in addition to directly exciting receptors基本作用与AD相似,【Pharmacodynamics】,短期内反复应用后药效逐渐减弱甚至消失 tachyphylaxis停药一段时间可恢复,【 therapeutic uses 】 防治低血压，如腰麻或硬膜外麻醉时 鼻黏膜充血肿胀 防治支气管哮喘 缓解荨麻疹、血管神经性水肿,【 adverse effects 】 中枢兴奋、快速耐受性,多巴胺 Dopamine,是机体合成 NA的前体也可促进NA释放而发挥间接作用除激动、受体外, 还可激动外周如肠系膜血管、冠脉、肾脏血管的多巴胺(D1)受体 ，扩张血管尤其使肾脏血管舒张，增加肾血流量，肾小球滤过率也增加。同时多巴胺具有排钠利尿作用用于抗休克、充血性心衰、急性肾功能衰竭的治疗, 受体激动剂,1 、 2 激动剂,1 激动剂,2 激动剂,Isoprenaline,Dobutamine,SalbutamolTerbutaline,异丙肾上腺素 Isoprenaline，IP,【 来源 & 药动学 】 人工合成 舌下给药或起雾吸入起效迅速 作用时间短 反复使用后药效降低,1 和 2 选择性低1. 心脏 典型的1受体激动作用, 与Ad相比IP加快心率、 加速传导的作用较强；对窦房结有显著兴奋作用， 也能引起心律失常，但较少产生心室颤动 2. 血管& 血压 舒张血管, 主要是骨骼肌血管(2); 对肾血管和 肠系膜血管舒张作用较弱, 对冠脉也有舒张作用 小剂量时 systolic pressure，diastolic pressure大剂量时 systolic pressure，diastolic pressure,【药动学】,3. 支气管平滑肌 舒张支气管平滑肌的作用略强于Ad，也具有 抑制组胺等过敏性物质释放的作用 但对支气管粘膜的血管无收缩作用，故消除 粘膜水肿的作用不如Ad 久用可产生耐受性,4. 代谢 糖原分解、游离脂肪酸分解 组织耗氧、产热,【 治疗用途】,1