抗焦虑和镇静催眠药

抗焦虑药和镇静催眠药Sedatives & hypnotics,1,2,焦虑(anxiety)是一种不愉快的紧张、担忧或不安和畏惧的心理状态，是最常见的心理障碍, 生活中常见短时、 轻度焦虑, 但无明显 躯体症状，无需治疗, 严重焦虑可表现出类似恐惧的明显躯体 症状，如心动过速，出汗、颤抖和心悸 等，涉及交感神经的激活,3, 严重的慢性焦虑症状可削弱身心机能，需使用行为、 心理疗法或抗焦虑药物(antianxiety drugs/ anxiolytic /minor tranquilizers) 进行治疗 许多抗焦虑药物也具有镇静(sedation)作用，因此在 临床上往往也用于催眠(hypnotic or sleep-inducing agents) Sedatives：缓和激动，消除躁动，恢复安静情绪 Hypnotics：促进和维持近似生理睡眠 药效的差别取决于剂量大小，故统称为镇静催眠药 某些抗焦虑药物还具有抗惊厥活性 前面讨论过的抗抑郁药-选择性5-HT再摄取抑制剂 （SSRIs），也有抗焦虑作用,常用药物,4,苯二氮卓类 (BDZs) 巴比妥类 其它,第一节 苯二氮卓类 ( benzodiazepines ),5,【分子结构】苯二氮卓是最常用的镇静药和抗焦虑药此类化合物是苯并二氮环上的氢被不同基团取代后的产物,基本药理作用类似，临床常用20多种:- 地西泮（diazepam）- 奥沙西泮（oxazepam）- 氟西泮（flurazepam）- 氯氮卓（chloridiazepoxine）- 三唑仑（triazolam）,6,BdZs 的代表药，临床广泛使用,7, 缓解焦虑：低剂量BDZs即具有抗焦虑作用； 常用地西泮、阿普唑仑和三唑仑； 与选择性抑制边缘系统的神经回路有关,【药理作用与临床应用】,可用于治疗伴发于抑郁症和精神病的焦虑症；不可用于缓 解日常生活中的应激状态，但持续重症焦虑者则可使用 有成瘾的潜在可能，故仅能短期使用，长效药物如地西泮 常用于需要长期控制焦虑的患者 与镇静催眠剂量相比，抗焦虑剂量较少产生耐受性,8, 镇静催眠：所有BDZs都具有一定镇静作用； 较高剂量的某些BDZs可产生催眠,缩短入睡潜伏期，减少觉醒次数，延长浅睡眠时间并增加 总睡眠时间 延长慢波睡眠(SWS)中2期睡眠，而缩短SWS中3和4期睡眠； 对快波睡眠(FWS)影响小，停药后FWS反跳性延长较轻 治疗指数高，安全范围大，对呼吸影响小，无麻醉效应 依赖性和戒段症状轻; 嗜睡、运动失调等副作用较轻 无肝药酶诱导作用,优点：,非快动眼睡眠相 快动眼睡眠相时间 80120分/次 2030分/次 （45次/晚） （45次/晚）眼活动 非快动眼 快动眼梦 少、片断 多、完整、生动夜惊夜游 多发生于第3、4相,生理睡眠,9,睡眠充足：心情舒畅、疲劳消除、 精力充沛; 有利于生长 和良好的记忆,10,氟西泮：显著缩短睡眠诱导时间、减少苏醒次数，并延长 睡眠时间；长效且很少引起反跳性失眠；持续用 药药效可维持4周；氟西泮及其活性代谢产物的 t1/2长达85小时，故可产生日间镇静和药物蓄积 替马西泮：适用于频繁苏醒、睡眠不能持续者；在口服2-3h 后方达到最大效应，故可在入睡前数小时给药 三唑仑：作用持续较短；对入睡困难者有效，适用于反复 失眠者以诱导入睡；常在用药数天内产生耐受性，停药后常见反跳性失眠，导致患者要求再次用药， 因此，三唑仑宜间歇性使用而不宜每日用药；,一般地，催眠药均应短期用药，一般不超过2至4周,最为常用的药物：,(长效),(中效),(短效),11,抗惊厥： 某些BDZs具有抗惊厥作用， 用于治疗癫痫、惊厥等发作性疾病,地西泮是终止癫痫大发作和癫痫持续状态的首选用药 氯硝西泮适用于癫痫的慢性治疗 甲氨二氮卓、氯氮卓、地西泮和奥沙西泮可用于酒精戒断 症状的急性治疗,12,肌肉松弛：BDZs可松弛痉挛的骨骼肌，降低肌张力,机制可能是提高脊髓的突触前抑制功能，抑制多突触反射 用于脑血管意外、脊髓损伤等所致中枢性肌肉强制 亦可缓解局部关节病变、腰肌劳损等所致肌肉痉挛 不影响正常活动, 顺行性遗忘：用药后可出现短暂的记忆丧失,可用于手术麻醉前、内镜检查前给药, 缓解对手术的恐惧， 减少麻醉药用量, 增加安全性 学习和形成新记忆的能力也可受到影响,【作用机制】,BDZs的作用机制与-氨基丁酸(GABA) 有关GABA是CNS中广泛存在但分布不均匀的一种抑制性递质;大脑皮层、边缘系统、中脑、脑干和脊髓等处均存在GABA GABA受体有两种亚型：GABAA 、GABAB GABAA：是配体-门控Cl-通道，激动时Cl-内流 GABAB ：是G蛋白偶联受体，激动时K通道开放， 并可抑制cAMP生成和减少钙离子内流,13,GABAA受体是Cl通道门控受体的一部分，GABAA可激活其受体, 使Cl-通道开放, Cl-内流入神经元使细胞膜产生超极化，从而降低兴奋性，抑制CNS的功能在GABAA受体上有BDZs的特异性结合位点； BDZs与此位点结合时，增加GABA与GABAA受体结合的亲和力, 进而增加Cl-通道开放的频度, 使更多Cl-内流从而使神经元细胞膜进一步超极化，由此发挥镇静、催眠、抗焦虑、中枢性肌松和抗惊厥作用,14,16,BDZ+BDZ1-R BDZ+BDZ1-R复合物 促GABA与GABA R结合 Cl通道开放频率 Cl内流 细胞膜超极化,17, 口服吸收迅速、完全 血浆蛋白结合率高 脂溶性高，iv后迅速分布于脑组织， 继而再分布且蓄积于脂肪和肌肉组织， 故中枢抑制作用快而短暂 经肝药酶代谢为t1/2长的活性代谢产物， 连续应用易蓄积,18,【药动学特点】,【不良反应】,困倦和意识紊乱是BDZs最常见的2种副作用大剂量可致共济失调，用药后应避免驾驶汽车等需要精细协调运动的活动可引起认知损害（远期记忆和学习能力降低）三唑仑是BDZs中消除最快者，常迅速出现耐受性、清晨失眠和日间焦虑，伴随有健忘和意识紊乱。对老年人，应用地西泮期间过量饮酒可致死毒性很小，过量急性中毒也可引起运动功能失调，呼吸抑制，但一般不会危及生命中毒者可给予特异性BDZ受体拮抗药氟马西尼治疗,19,20,大剂量或长期使用BDZs可引起对药物的心理性和 生理性依赖 猝然停药可导致停药反应，包括意识紊乱、焦虑、 激惹、不安、失眠和紧张等。 某些BDZs的半衰期较长，可在停药数日后方出现 停药反应；与消除t1/2较长的BDZs如氟西泮相比， 消除t1/2较短的药物如三唑仑更容易诱发突然而且 严重的停药反应,【药物依赖和停药反应】,第二节 巴比妥类 (barbiturates),【分子结构】巴比妥类为巴比妥酸的衍生物, 母核巴比妥酸本身并无中枢作用，C2上为O或S, C5上两个H被不同基团取代后才有中枢药理作用,21,22,曾是镇静和诱导、维持睡眠的主流用药 易诱发药物耐受、诱导药物代谢酶、产生依赖性 以及严重的停药反应，故目前BDZs取代 中毒剂量的巴比妥类可导致昏迷，这是本类药物 最严重的问题 某些巴比妥类药物如超短效的硫喷妥仍用于诱导 麻醉,根据作用维持时间的长短，将巴比妥类药物分为四类：,23, 长效： 苯巴比妥（鲁米那），巴比妥 中效： 戊巴比妥，异戊巴比妥 短效： 司可巴比妥 超短效：硫喷妥,24,镇静催眠：取决于剂量，巴比妥类药物可引起任何 程度的中枢抑制,随剂量增加：镇静 催眠 麻醉 昏迷、死亡 不提高痛觉阈值，无镇痛作用，甚至可能加重疼痛 对睡眠的影响：缩短入睡时间；延长睡眠时间； 缩短FWS，但停药后FWS可延长，出现梦魇,由于诱导非生理性睡眠、耐受性、依赖性、停药反跳以及诱导肝药酶等不良反应，目前已不用于常规镇静催眠,【作用和应用】,25,抗惊厥：小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎等,【作用机制】,巴比妥类在GABAA受体上有结合位点，结合后促进GABA与其受体的结合，通过延长Cl-通道的开放时间 来增加Cl-内流抑制谷氨酸受体，抑制谷氨酸介导的动作电位抑制Ca2+和Na+通道，抑制Ca2+和Na+跨膜内流抑制Ca2+依赖性递质释放，并呈GABA 样作用,是其选择性作用低，安全范围低的原因之一,26,可能作用于脑干网状结构上行激活系统，抑制多突触反应，减弱易化，增强抑制,27,28,【不良反应】,可引起困倦、注意力不能集中、思维和行动迟缓 药物宿醉：催眠剂量的巴比妥类可导致患者苏醒 后仍感觉疲倦，苏醒后数小时仍无法正常活动； 偶见恶心和旋晕 诱导P-450酶系统，减弱经肝药酶代谢药物的作用 能增加卟啉合成，故禁用于急性间歇性卟啉症患者 成瘾：猝然停药可导致肢颤、焦虑、无力、烦乱、 恶心呕吐、精神错乱和心脏停搏；停药反应较鸦片 类更为严重并可致死,29,一直是药物过量致死的一个主要原因，导致严重呼吸抑制和心血管中枢抑制，出现休克样症状和呼吸浅慢治疗措施包括人工呼吸，如服药不久则应洗胃。如大量服药则可能需作血液透析；碱化尿液常有助于巴比妥类药物的清除,【中毒】,苯二氮卓 Vs.巴比妥,30,水合氯醛（chloral hydrate） 口服吸收好，催眠效果确实，对REM睡眠影响小， 无明显反跳，后遗作用弱 用于小儿高热，破伤风和子痫，可采用口服或 灌肠给药；刺激性大，对心、肝、肾有损害,31,第三节 其他药物,丁螺环酮（buspirone）： 选择性新型抗焦虑药 起效慢，1-2周，无耐受性和成瘾性； 也无致遗忘、镇静、肌松、抗惊厥作用 及加强乙醇中枢作用； 剂量为15-30mg/d，起始剂量5mg，tid,32,唑吡坦（zolpidem） 新型非BZs镇静催眠药 对正常睡眠时相干扰小，可缩短入睡潜伏期 及延长总睡眠时间 抗焦虑，中枢性肌松和抗惊厥作用弱， 仅用于镇静催眠 后遗作用，耐受性，依赖性和停药戒断症状轻,33,甲丙氨酯（meprobamate,