抗炎保肝抗纤维化治疗的地位

2017/11/24,,1,范建高教授简介,上海交通大学医学院附属新华医院消化内科暨综合感染科主任。上海市肝病学会副主委，中华肝病学会脂肪肝酒精肝学组组长。海峡两岸医药卫生交流协会消化分会副主任委员，国际动脉粥样硬化学会中国分会理事。J Dig Dis, J Gastroenterol Hepatol、中华肝病、中华糖尿病、实用内科杂志、胃肠病学肝病学杂志等编委/常委/副主编，实用肝脏病杂志总编辑。主编临床脾脏病学、肝病基础理论与实践、非感染性肝病诊疗新进展、脂肪性肝病等专著8部。在J Hepatol, Prev Med等SCI期刊发表论文40余篇，中文核心期刊发表论文300余篇。,保肝抗炎抗纤维化药物在慢性肝炎治疗中的作用及地位,范建高上海交通大学医学院附属新华医院消化内科/综合感染科,酒精,非酒精性脂肪肝,胆管疾病,血吸虫,自身免疫,药物,遗传代谢疾病,HBV、HCV,慢性肝炎的成因,慢性肝炎 肝纤维化,CIRRHOSIS,HCC,CHRONIC HEPATITIS,2017/11/24,,5,全球肝病流行现状的地域差异,慢性肝炎治疗的现状及对策,慢性乙型肝炎慢性丙型肝炎酒精性肝炎非酒精性脂肪性肝炎隐源性肝炎,慢性乙型肝炎的总体治疗目标,改善患者生活质量和延长存活时间最大限度地长期抑制或消除HBV减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和阻止疾病进展减少和防止肝功能失代偿、肝硬化、HCC及其相关并发症,2005年慢性乙型肝炎防治指南,慢性乙型肝炎的治疗抗病毒是关键,HBV复制是肝炎活动的启动因素HBV DNA滴度与肝硬化、肝癌的发病密切相关抗病毒治疗并不能解决所有问题！ HBV ccc DNA难以清除 病毒的变异耐药而出现病情反复 部分病人抗病毒治疗应答不佳而致病情持续进展 病毒抑制但炎症仍然会持续进展,HBeAg阳性CHB抗病毒治疗后ALT复常率,Ref: AASLD CHB guideline 2007,HBeAg阴性CHB肝抗病毒治疗后ALT复常率,Ref: AASLD CHB guideline 2007,干扰素治疗HBeAg阴性CHB的荟萃分析,Hadziyannis et al, J Hepatol 1990; 11: S133-S136Fattovich et al, Hepatology 1992; 15(4): 584-589Lok et al, Gastroenterology 2001;120:1835,Pastore et al, J Hepatol 1992; 14: 221-229Lampertico et al, Hepatology 1997; 26(6):1621-25,ALT升高是CHB不良预后的重要危险因素,肝硬化和肝癌的独立危险因素：HBV DNA高滴度、ALT增高和HBeAg阳性。治疗期间每12周测定ALT和HBV DNA，HBeAg阳性者每24周测定HBeAg和HBeAb。有病毒学应答但无生化学应答提示肝组织学损伤持续存在，肝纤维化进展难以避免。,Ref. NIH Statement of Management on HBV 2008; P3,6,CHB患者HBsAg血清转换后纤维化仍可能进展,13,Yuen et al. GASTROENTEROLOGY 2008;135:11921199；,298例HBsAg清除的中国患者,其中154例5年内Fibroscan检测，18.8%有肝纤维化,其中26例患者做肝活检15.4%有肝纤维化,其中9例发展至失代偿期7例并发HCC,核苷类似物的肝纤维化改善率不理想,NEJM 1998 339:61-68 2.阿德福韦酯437,438研究3.Gestroentology 2006:131:1743-17514.恩替卡韦022,027,026研究 5.替比夫定007GLOBE研究,单纯抗病毒治疗一年，纤维化Ishak评分改善约为1/3。,抗病毒治疗并不能解决所有问题,并非所有患者均可接受抗病毒治疗 肝细胞HBV ccc DNA难以清除 病毒的变异耐药而出现病情反复 部分病人抗病毒治疗应答不佳 病毒抑制但炎症和纤维化仍会持续进展,cccDNA持续存在导致抗病毒药难以彻底清除HBV,cccDNA是HBV持续感染而难以根治的重要因素之一。核苷（酸）类似物、-干扰素能够有效抑制外周血中的HBV DNA，但对细胞核内cccDNA的影响甚微。HBV持续感染导致肝细胞反复损伤和修复，肝纤维化逐渐进展。,李军，等。中华检验医学杂志，2007,30（6）：625-630,HBV 感染,炎症,HSC旁分泌激活,HSC自分泌激活,胶原纤维沉积,肝纤维化,肝硬化,抗病毒治疗,抗纤维化治疗,单纯抗病毒治疗不能阻止星状细胞自分泌激活,肝窦毛细血管化影响抗病毒疗效的发挥,胡锡琪教授在CHB患者治疗前后2次肝活检标本的对比观察得出结论：慢性肝炎不伴纤维化，炎症易吸收消失；慢性肝炎伴纤维化，炎症难以吸收消失。,AASLD-HCV guideline 2009指出：慢性丙型肝炎治疗终极目标是防止肝癌或其他并发症,The goal of therapy is to prevent complications and death from HCV infection. 慢性丙肝治疗终极目标是防止肝癌或其他并发症Short-term outcomes can be measured biochemically (normalization of serum ALT levels), virologically, and histologically. 短期的治疗指标是：生化学（炎症）、病毒学及组织学应答,Ref. Ghany et al. Diagnosis, management and treatment of hepatitis C: an update. Hepatology 2009;49(4):1335-1374,ALT持续升高CHC患者抗病毒治疗仍未解决的难题,血清ALT升高是肝脏炎性损伤的重要标志1 持续或反复的ALT升高是肝硬化和肝癌的危险因素2 ALT恢复正常是衡量CHC患者抗病毒疗效的指标之一3 现有的抗病毒治疗方案对CHC患者的疗效并不理想并非所有病毒学应答者均有血清生化学和组织学应答许多CHC患者可能从来没有接受过正规抗病毒治疗,Ref. 1)病毒性肝炎防治方案2000版肝炎病情分类标准； 2) Tarao et al. Cancer Mar.15,2002; Volume 94; Number 6: P1787-1795 3) 中国丙型肝炎防治指南2004版,达到SVR的CHC患者肝纤维化改善率并不高,T Poynard, J McHutchison, M Manns, C Trepo, K Lindsay, Z Goodman, M Ling, J Albrecht, Impact of Pegylated Interferon Alfa-2b and Ribavirin on Liver Fibrosis in Patients with Chronic Hepatitis C, Gastroenterology 2002;122:1303-1313,HCV RNA载量、基因类型与肝纤维化程度无明显关系CHC肝纤维化取决于患者免疫等机能状态。Friedman,丙肝患者HCV RNA转阴后肝纤维化仍然存在,66例HCV-RNA阴性但抗HCV阳性的患者，中位随访7年。82%（54/66）的随访人群有肝纤维化，其中Ishak评分2分和3分者占24%（16/66）。,HEPATOLOGY, Vol. 48, No. 6, 2008,1737-1745,Ishak纤维化评分（0-6）,饮酒与肝脏,酒精伤肝的相关因素,遗传易感性饮酒量与持续时间女性营养不良、肥胖症吸烟（有害）茶或咖啡（保护）肝病患者,酒精性肝病的最好的预防措施,酒精性肝病的戒酒治疗的效果,轻症酒精性肝损伤，戒酒迅速起效酒精性脂肪肝，戒酒半年内100%康复慢性酒精性肝炎，75%有效酒精性肝硬化，小结节性变成混合性肝硬化酒精相关肝癌，戒酒10年时累及发病率达高峰,肥胖症与肝脏！,2017/11/24,,28,2017/11/24,,29,2017/11/24,,30,减肥手术对NAFLD的影响,肥胖症患者半年内体重下降5-10%，MetS及其相关肝酶异常可显著改善。单纯通过改变生活方式减肥很难，暂无安全有效减肥药物，顽固性/重度肥胖患者常需手术减肥。累计15项766例前肠减肥手术前后肝活检资料显示肝脂肪变改善或消退率 93% （95%CI：84-98%）脂肪性肝炎改善或缓解率 82% （95%CI：64-95%）肝纤维化改善率 73%（95%CI：65-81%）,Mummadi R, et al. Systematic review and meta-analysis. 2010，Clinical Gastroenterol Hepatol.,2017/11/24,,31,对于不伴有糖尿病的成年NASH患者在主要和次要转归方面，维生素E治疗均优于安慰剂。在主要转归方面，吡格列酮与安慰剂组疗效统计学差异，但在某些次要转归方面优于安慰剂。维生素E和吡格列酮对肝纤维化都无改善作用。,Sanyal AJ, et al. N Engl J Med 2010; 632:1675-85.,Pioglitazone or Vitamin E for NASH,2017/11/24,,32,NAFLD的防治何去何从？,治疗现状单纯针对某一发病机制的药物难以治愈NASH这种复杂的疾病除非能够早期从源头上解决热量过剩和脂肪毒性这一根本问题两个并重改变生活方式的非药物治疗与药物干预治疗同等重要针对MetS的药物与保肝抗炎抗纤维化药物同等重要,范建高. 中华肝脏病杂志, 2011年第2期,慢性隐源性肝炎,临床表现：从亚临床型/生化异常，至重症肝炎、失代偿期肝硬化和肝癌。临床分类：慢性隐源性肝炎、隐源性肝硬化。流行病学：病毒性肝炎原因待查患者的20%，肝炎原因待查的15%，肝硬化病因的10%。危害：与HCC、肝功能失代偿等密切相关，隐源性肝硬化是美国接受肝移植患者肝硬化的第三位原因。,范建高. 中华传染病杂志, 2005,隐源性肝炎的治疗,避免增加肝脏负担去除可能的病因和诱因保肝抗炎药物抗肝纤维化糖皮质激素？抗病毒治疗？其他？,保肝抗纤维化药物在慢性肝炎治疗中的作用,弥补病因治疗