妊娠期合并呼吸系统疾病的用药选择

妊娠期合并呼吸系统常见疾病的用药选择杨 勇四川省人民医院药剂科临床药学室 02887393405； email： 前言n 1、临床医生的疑惑？n 2、患者的疑惑？n 3、药师的疑惑？ 引申出两个问题：1、孕期患各种疾病需要药物治疗时亦不肯用药，以致病情加重2、孕期患疾病需要药物治疗，药物选择不合理 一些基本概念n 妊娠期的计算n 妊娠晚期n 最危险的阶段 1-2周， 3-4周， 5-10周，11-28周， 28周以后n FDA分级n 复方制剂 n背景知识复习（二）致畸的环境因素3. 致畸性药物反应停事件肽胺哌啶酮 (治疗妊娠呕吐 ) 残肢畸形 （二）致畸的环境因素4.致畸性化学物质苯甲醇致儿童臀肌挛缩症3、药物性耳聋 药物对妊娠的影响1.受精后 1周着床， 2周形成胚泡： 这一阶段是 “全 ”或 “无 ”的影响，即自然 流产 或无影响。2.受精后 3-8周是大多数器官分化，发育，形成的阶段，最容易受药物影响，发生 严重畸形 。3.受精 8周 (孕 10周 )以后至 14周 (孕 16周 )仍有一些结构和器官尚未完全形成，用药后也可能会造成某些 畸形 （腭和生殖器）。4.孕 16周以后药物对胎儿的影响主要是表现为 功能异常 或出生后 生存适应不良 。 内容n 1、 FDA分类n 2、妊娠期合并细菌性肺炎n 3、妊娠期合并结核n 4、妊娠期合并哮喘n 5、妊娠期合并感冒n 6、讨论、总结 1、 FDA分类n A. 在孕妇中研究证实无危险性 n B. 动物中研究无危险性，但人类研究资料不充分，或对动物有毒性，但人类研究无危险性 1、 FDA分类n C. 动物研究显示毒性，人体研究资料不充分，但用药时可能患者的受益大于危险性 n D. 已证实对人类有危险性，但仍可能受益多 n X. 对人类致畸，危险性大于受益 2、妊娠期合并细菌性肺炎FDA分 类抗微生物 药A. B. 青霉素 类头孢 菌素 类青霉素 类 内 酰 胺 酶 抑制 剂氨曲南美 罗 培南厄他培南红 霉素阿奇霉素克林霉素磷霉素两性霉素 B特比 萘 芬利福布丁乙胺丁醇甲硝 唑呋 喃妥因C. 亚 胺培南 /西司他丁氯 霉素克拉霉素万古霉素氟康 唑伊曲康 唑酮 康 唑氟胞 嘧啶磺胺 药 /甲氧 苄啶氟 喹诺酮类利奈 唑 胺乙胺 嘧啶利福平异烟 肼吡 嗪酰 胺D. 氨基糖苷 类 四 环 素 类X. 奎宁 乙硫异烟胺 利巴 韦 林 特别提示：n （ 1）妊娠期感染时用药可参考表中分类，以及用药后患 者的受益程度及可能的风险，充分权衡后决定。n A类：妊娠期患者可安全使用； B类：有明确指征时慎用； C类：在确有应用指征时，充分权衡利弊决定是否选用； D类：避免应用，但在确有应用指征、且患者受益大于可能的风险时严密观察下慎用； X类：禁用 。n （ 2） 妊娠期患者接受氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素、氯霉素、磺胺药、氟胞嘧啶时必须进行血药浓度监测，据以调整给药方案。n 注：参考 抗菌药物临床应用指导原则 哺乳期患者抗菌药物的应用n 药物可自乳汁分泌，无论乳汁中药物浓度如何，均存在对乳儿潜在的影响，并可能出现不良反应n 哺乳期应用任何抗菌药物时，均宜暂停哺乳n 乳汁中含量较高喹诺酮、四环素类、大环内酯类、氯霉素、磺胺、甲氧苄啶、甲硝唑 、 异菸肼、n 乳汁含量较低青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类可待因（ CYP 2D6 UM metabolized ） 3、妊娠期合并结核n 孕妇患有结核时 (主要是肺结核 ),合理的治疗不但对胎儿无害 ,且能防止胎儿受母体疾病的影响。n 孕妇在妊娠中后期确诊患结核病后 ,应当积极治疗 ,不应认为药物对胎儿有影响而停药 ,使结核病情得不到控制而扩展。n 妊娠早期发现结核 ,可行人工流产术 ;妊娠中、晚期发现结核病 ,引产并不比积极抗结核治疗 ,直至足月分娩者预后好。n 中国实用妇科与产科杂志 2008年 6月第 24卷第 6期 3、妊娠期合并结核n 妊娠期抗结核治疗应持更加积极的态度 ,治疗的方法与非妊娠期相同。n 晚期妊娠合并结核 ,可在病情允许情况下 ,严密观察 ,产后立即予以抗结核治疗 ,并停止母乳喂养。n 少数患者分娩后易造成血行播散性结核病 ,因而分娩后应加强抗结核治疗。 妊娠期结核的药物选择n 用药原则根据药敏实验选用药物 ,应当遵循的原则是既要有效 ,又要注意孕妇和胎儿的安全 ,避免给胎儿造成不利的影响。 n 迄今已明确肯定与胎儿畸形无关的抗结核药有 异烟肼、乙胺丁醇 。n 异烟肼配伍乙胺丁醇抗结核治疗 ,疗程通常为 6 12个月（胎儿血药浓度约为母亲血药浓度的 30%）禁用的药物n (1)利福霉素类 (3个月以内孕妇禁用 )n (2)异烟胺类n (3)氟喹诺酮类n (4)氨基糖甙类n (5) 对氨水杨酸n (6)垂体后叶素 n 1 LaiblVR, Sheffield JS. Tuberculosis in p regnancy J . Clin Per2n inatol, 2005, 32 (3) : 739 747 n 2 谢惠安 ,阴国太 ,林善梓 ,等 . 现代结核病学 M . 9版 . 北京 : n 人民卫生出版社 , 2000 : 461 462n 3 Efferen LS. Tuberculosis and p regnancy J . Curr Op in Pulmn Med, 2007, 13 (3) : 205 211n 4 Miller KS,Miller JM. Tuberculosis in pregnancy: interactions, di2n agnosis, and management J . Clin Obstet Gynecol, 1996 , 32n (3) : 132 139n 5 Starke JR. Tuberculosis, an old disease but a new threat to the2n mother , fetus , and neonate J . Clin Perinatol , 1997 , 24n (1) : 107 127n 6 Riley L. Pneumonia and tuberculosis in pregnancy J . Infectn Dis Clin North Am , 1997 , 11 (1) : 119 133n 7 Kothari A, Mahadevan N, Girling J. Tuberculosis and pregnancyn results of a study in a high prevalence area in London J . Eur Jn Obstet Gynecol Rep rod Biol, 2006, 126 (1) : 48 55 n4、妊娠期合并哮喘n 主要参考：美国哮喘教育和预防项目 (NAEPP) 在 J Allergy Clin Immunol (2005, 115 34) 公布的 妊娠期间哮喘治疗指南 和 February 7, 2008 The American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) ： Guidelines Issued for Management of Asthma During Pregnancy 概述哮喘是妊娠期妇女较常见的合并症。妊娠期合并哮喘的发生率约为 1%，出现哮喘持续状态约占 0.2%。全球通行的妊娠期哮喘的治疗原则如下： 正确评价产妇和胎儿的临床状况。 避免接触诱发因素。 药物治疗。 健康教育。 心理支持。妊娠期应用药物控制哮喘是十分必要的，在考虑妊娠期用药可能对胎儿产生危害的同时，应当考虑哮喘本身对胎儿生长发育有着更为不利的影响。n Liccardi G, Cazzola M. General strategy for the management of bronchial asthma in pregnancy J. Respir Med. 2003; 97(7):778-89. n Namazy JA, Schatz M. Treatment of asthma during pregnancy and perinatal outcomes J, Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2005, 5(3):229-33 妊娠对哮喘发作的影响目前认为 ,怀孕对哮喘的影响主要包括两个方面 : 机械性因素的影响 : 怀孕后内分泌系统变化的影响孕激素、雌激素 ;黄体酮 ;列腺素 F2a 哮喘对妊娠的影响n 轻微的以及控制良好的妊娠合并哮喘可以得到好的妊娠结局n 严重的以及控制不好的妊娠可以导致严重的并发症。比如，剖宫产、先兆子痫、生长发育延迟、早产、产后出血以及其他围产期并发症，并且可以增加母亲的发病率和死亡率。 治疗原则药物治疗的首要目的是使患者保持无症状，并使患者在整个妊娠期保持正常的肺功能 怀孕期间哮喘发作加剧比不服用哮喘药物后果更严重。 临床上对于哮喘的评价包括主观评价和肺功能的评价。 怀孕期间治疗哮喘的主要目标是避免胎儿缺氧。 治疗原则 阶段治疗的方法是根据哮喘的严重程度的增加治疗药物的剂量。 孕期的持续哮喘发作，一线治疗方法是吸入皮质激素。 布地奈德是首选的吸入型皮质激素。 吸入 沙丁胺醇是缓解治疗的方法。 具体用药肾上腺糖皮质激素泼尼松 FDA划分为 C类，是目前临床上应用最广泛的激素制剂。由于胎盘内存在 11-脱氢酶 ，大部分泼尼松在胎盘内被灭活，对胎儿少有影响。孕期每日服用泼尼松等于或小于 10mg，是一个较为通用的安全剂量。 地塞米松 FDA划分为 C类，目前尚无关于应用地塞米松致胎儿畸形的报道。因为 11- 脱氢酶 对地塞米松的灭活作用很弱，故地塞米松被广泛应用于孕周不足 34周的 早产儿 ，有明显的促胎肺成熟的作用。 倍氯米松FDA划分为 C类。本品为卤化皮质激素，经雾化吸入或鼻腔内喷雾用于治疗慢性支气管哮喘和各类鼻炎。 动物实验发现本品有致畸作用 。但在人类，并未观察到对胎儿有致畸作用。 曲安奈德FDA划分为 C类。曲安奈德是人工合成的皮质类固醇，具有强力的抗炎作用。动物实验证实，小鼠和大鼠应用曲安奈德可引起 胎仔腭裂。对灵长类动物则可发现胎仔 中枢神经系统的畸形和宫内发育迟缓 。妊娠期妇女应用曲安奈德对胎儿安全性的资料很不充分。个案报道可致胎儿严重对称性宫内发育迟缓，长期应用曲安奈德的不良反应较多，故宜慎用。 布地奈德 布地奈德是目前 FDA批准的唯一一个 B级 的吸入型皮质激素吸入剂、喷雾剂、联合制剂（普米克都保） （信必可） n 目前尚无确切证据表明早期使用激素对胎儿有致畸作用。但孕妇不宜长期、大剂量应用激素，否则可导致过期妊娠、宫内发育迟缓，甚至宫内死胎，还可增加母婴感染的机会。n 各种糖皮质激素特点汇总n （医学论坛报 20080828） n 药 物等效 剂量 (mg)相当抗炎作用受体 亲和力与白蛋白的亲 和力血 浆 半衰期 分 生物半衰期 小 时HPA抑制 时间 天 盐 皮 质激素作用对 糖代谢 影响对 蛋白质 代 谢影响对 神 经系 统 影响氢 化可的松 20 1.0 100 100 90 8 12 1.25 1.50 2+ + 泼 尼 龙 5 4.0 5 68 60 18 36 1.25 1.50 1+ + 泼 尼松 龙 5 4.0 220 61 200 18 36 1.25 1.50 1+ + 甲 强 龙 4 5.0 1190 74 180 18 36 1.25 1.50 0 + + +曲安西 龙 4 5.0 190 300 12 36 2.25 0 + + +倍他米松 0.75 25 540 100 200 36 72 3.25 0 + + +地塞米松 0.75 25 710 100 300 36 72 2.75 0 + + + 肾上腺素受体激动剂选择性作用于 2 受体，具有直接扩张支气管平滑肌，增加纤毛运动，降低血管通透性，抑制肥大细胞及嗜碱性细胞释放过敏性介质的作用，为治疗支气管哮喘急性发作的一线药物。短效 2 受体激动剂适用于所有类型的孕期哮喘。给药途径包括吸入、口服。常用药物为沙丁胺醇、特布他林等。 沙丁胺醇 FDA划分为 C类。主要用于治疗支气管哮喘，在产科临床有用于治疗早产。沙丁胺醇能通过胎盘，动物实验表明：小鼠应用本品，胎仔腭裂的发生率增高，与剂量成正相关。孕妇应用本品可引起母婴发生心动过速，以及出现一过性高血糖。由于沙丁胺醇可抑制子宫收缩，诱发产后出血，故分娩时应避免使用。 特布他林FDA划分为 C类。本品最早用于治疗哮喘，现亦用治疗早产。特布他林能迅速通过胎盘，脐血中的药物浓度平均为母血中的 36%。动物实验和早期孕妇使用均未发现本品有致畸作用。口服制剂剂量较大，可能引起孕妇心动过速、产后出血等。但以吸入方式治疗用药剂量少，直接作用于呼吸道，全身的不良反应较少。 茶碱类药物适度舒张支气管，并能改善膈肌功能，预防呼吸肌疲劳，以及改善支气管纤毛运动。临床常用的药物有茶碱、氨茶碱和二羟丙茶碱。但疗效不如 肾上腺能激动剂及激素吸入的效果理想。可睡前给药，有助于减少夜间哮喘的发作。 氨茶碱FDA 划分为 C类。动物实验证明，孕鼠大剂量静脉注射本品可引起胎仔爪趾畸形，但一般认为在治疗剂量范围内不会导致胎儿发生严重不良反应。剂量过大，在分娩前 6小时内应用本品可引起新生儿烦躁不安和心动过速，严重者可发生呕吐及角弓反张。分娩期静脉注射本品可引起子宫收缩乏力，应予注意。 多索茶碱FDA 划分为 C类。其作用和用途与氨茶碱相似，可供口服、肌内注射和静脉注射。据国外监测资料，孕妇早期应用本品，结果显示其新生儿心血管畸形的发生率稍高，不排除与母亲所患疾病相关。妊娠期妇女慎用 ,哺乳期妇女 禁用 （ 安赛玛 说明书） 。 色苷酸钠是一种非皮质激素类抗炎制剂， FDA 划分为 B类。它不能直接舒张支气管平滑肌，但对接触各种变应原引起的即发和迟发性哮喘反应，皆有抑制作用。其主要机制可能是抑制肥大细胞释放介质，一般用于慢性哮喘患者。在分娩前或接触过敏原前作为预防哮喘发作效果较好。动物实验未发现本品有致畸作用，孕妇应用本品对胎儿亦安全。 M胆碱受体拮抗剂M胆碱受体拮抗剂可抑制因理化因子激惹气道胆碱能神经末梢而引起的哮喘发作，也适用于因精神紧张、分娩劳累激惹迷走神经而引起的哮喘发作。常用制剂为阿托品或异丙托溴铵的气雾剂。 阿托品 FDA 划分为 C类，产科临床主要用于手术的麻醉前给药和对胎儿进行应激试验。雾化吸入可通过抑制胎儿的迷走神经，在12-15分钟内使胎心率增加 10-35 次 /分。在人类，未发现本品有致畸作用。可用于妊娠期痉挛性疼痛 异丙托溴铵 FDA 划分为 B类，对支气管平滑肌有较高的选择性舒张作用，不良反应比阿托品少，故更安全、有效。动物实验与人类，未见本品明显致畸的报道。 硫酸镁FDA 划分为 A类，对 2肾上腺受体激动剂治疗无效的中度和重度哮喘发作可予静脉滴注硫酸镁。为目前防治子痫的首选药。孕妇静脉注射硫酸镁，脐血中镁离子的浓度与母血中相仿。胎儿高镁血症可使胎儿心率减慢、生物物理评分异常。新生儿若存在高镁血症，可出现呼吸抑制、