H型高血压的研究进展

“H型”高血压的研究进展,张家界市人民医院心内科 张雁,2,一、 “H型”高血压的提出,2008.11.14 柳叶刀亚洲卒中论坛 美国伊利诺伊大学 流行病学教授，哈佛大学遗传室主任 徐希平教授 首次根据欧美与亚太地区的心脑血管事件流行病学差异提出2008.12 胡大一教授、徐希平教授 有效控制“H”型高血压，预防卒中的新思路 *中华内科杂志2008年chin J Inter Med,2008,47(12):976-7,高同型半胱氨酸血症的标准,诊断参考：中国绝大多数成年人检测值分布范围在515mol/L，平均值为10mol/L *1 健康男性血浆总Hcy水平为9.261.88mol/L 女性水平为7.852.29mol/LWHO ICD11 高同型半胱氨酸血症诊断标准： 血浆HCY10mol/L*2,*2 Selhub J，D Angelo A.Relationship between homocysteine and thrombotic disease.Med Sci，1998，316（2）:129141.,*1 Beijing Da Xue Xue Bao2007;39:614-8,一个全新概念H型高血压（H-type Hypertension）,伴有血浆同型半胱氨酸升高(Hcy10umol/L)的原发性高血压定义为H型高血压Hypertensive patients, co-morbid with elevated plasma homocysteine levels, are defined as H-type hypertension.,胡大一 中华内科杂志 2008, 47 (12)：976-7,比 较,人体当血液中同型半胱氨酸水平高于10 mol/l时称为高同型半胱氨酸血症*2*3，这种伴随有同型半胱氨酸水平升高的高血压称为H( homocysteine)型高血压。相对于以冠心病为主要危害的C(Cholesterol )型高血压（伴有胆固醇水平升高的高血压），H型高血压主要危害脑血管。*2 Circulation,2006.113:39:e409-449*3 Selhub J，D Angelo A.Relationship between homocysteine and thrombotic disease.Med Sci，1998，316（2）:129141.,“H型”高血压-我国脑卒中防治新策略,六大城市数据显示，我国高血压伴HCY升高的高达,91%,63%,75%,李建平等，北京大学学报（医学版）2007；(39)614-618,75%,中国研究进一步证实：高血压和高同型半胱氨酸协同增加心脑血管事件风险（39165人，平均6.2年）,Li J et al. 2011(paper under review),2008年,脑卒中发生率以每年8.7%的速度增加,2020年,脑卒中280万,脑卒中达370万,我国脑卒中的发病率,8.7%/年,2008国际“卒中”杂志上发表的中国-MONICA-北京调查结果,心脑血管危险因素的中美比较,1.Hcy与叶酸水平数据分别来自HOPE-2和依叶注册临床试验,2.N Engl J Med 2006;354.,3.JAMA. 2003;289:2363-2369,4. 北京大学学报(医学版) 2007;(39) 614-618,NOTES: Estimates are age-adjusted. Starting with 1999 data,causes of death were coded according to ICD10.,SOURCE: CDC/NCHS, National Vital Statistics System.,Chartbook,Health, United States, 2008,中美心脑血管疾病死亡率趋势比较,Stroke,1950,1960,1970,1980,1990,2000,2005,Year,10,000,100,10,Deathsper100,000population(logscale),Heart disease,1985,1990,1995,2000,2005,Year,150,100,0,Mortality(1/100000),50,USA,Lisheng Liu, Cardiovascular diseases in China, Biochem. Cell Biol. 85: 157163 (2007),Stroke,CHD,138,54,211.1,46.6,China,蛋氨酸循环的中间代谢产物,人体非必须氨基酸。1931年 Vigneaud 膀胱结石60年代，McCully 高胱氨酸尿症 心梗、中风、严重AS70年代，动物模型证实 血管损害80年代，Wilken 流行病学调查 心血管独立危险因素90年代，欧洲19中心 “HCY与血管性疾病”协作研究 证实2004年 Boushey 27研究荟萃分析 证实独立危险因素*2006年, AHA 动脉粥样硬化、脑卒中/TIA 独立危险因素,* JANA.2004;7:11-24,Hcy的前世今生,血栓调节素下调,纤溶活性降低,凝血活性升高,HCY,目前已证实Hcy可能的病理作用主要包括：1、损伤血管内皮细胞2、促进血管平滑肌细胞增殖3、促使载脂蛋白在血管壁堆积 4、影响纤溶蛋白活性,Hcy的前世今生,高血压Hcy内皮损伤,NO,血管舒张功能,动脉壁弹性蛋白水解,血管平滑肌细胞增殖,动脉壁硬度增大,MTHFR,Hcy导致血管硬化过程示意图,Hcy的前世今生,去甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）,C677T位点有三个基因团 CT杂合型（50.4%） CC重合型（24.8%） TT突变型（25.1%）,MTHFR活性,HCY转换率,HCY水平,MTHFR C677T 基因型与同型半胱氨酸（Hcy）水平关系密切,Huo et al. 2010 (paper under review),高血压患者TT基因型Hcy水平约比CC/CT基因型高一倍,CC,CT,TT,中国高血压患者MTHFR基因C677T TT型分布（北京，上海，南京，西安，沈阳，哈尔滨）,我国高血压病人MTHFR基因C677T TT型频率（%）,6050403020100,我国六大城市高血压患者TT基因型约占四分之一,24.5,50.4,25.1,已知H型高血压的靶器官危害研究,H型高血压,大脑心脏肾脏血管,终末期肾病,心肌梗塞,猝死心力衰竭,脑卒中, 痴呆,全身/外周粥样硬化,HCY +高血压双重危险因素显著增加心血管事件（与正常人群相比28倍）,JAMA.1997;277;1775-1781,荟萃研究表明*：Hcy每升高5mol/L脑卒中的风险升高59%缺血性心脏病的风险增加32%Hcy每降低3mol/L脑卒中的发病风险会降低24%缺血性心脏病的发病风险降低16%,* JAMA,1995,274:10491057,Hcy水平对心脑血管事件影响,冠脉狭窄的患者降hcy治疗可以显著提高5年生存率,刘海波、惠汝太等，中华内科杂志 1999, 38（12）:821,Hcy水平越高，冠动脉病变的支数越多,心血管主要危险因素相对危险度比较*,“五高”心脑血管相对危险度比较,* JAMA. JAMA. 2006;177:1235-1236,H型高血压心脑血管疾病极高危危险因素,Relative Risk (Vascular Disease),JAMA. 1997;277:1775-1781,H型高血压增加血管性事件风险28倍,H型高血压,BVTT,HCY：“二十一世纪的胆固醇”,二、H型高血压的防治,适量的叶酸可以降Hcy并有效预防脑卒中,* Lancet 2007；369：1876-82,叶酸降低Hcy的机制,* JAMA,May7,2008-Vol 299,No.17 2027,叶酸在与ACEI合并使用时，降Hcy意义才更明显,二、 H型高血压的防治,叶酸与依那普利组合的Hcy最佳治疗剂量0.8mg/d,* Lancet 2007; 369: 187682,长期服用大剂量叶酸：影响锌代谢，VB12缺乏,二、H型高血压的防治,JNC7,不同药物的强制适应症,有全部强制适应症,二、H型高血压的防治,Chinese journal of drugs2009,18(17)1635-1639,循证医学证实单方联用与复方制剂疗效有显著的差别,HCY变化浓度,二、H型高血压的防治,JAMA. 2008 May 7;299(17):2027-36 ,唯一证实有效的降压+降HCY组合ACEI+叶酸,叶酸与ACEI合并使用时，协同降低心血管事件19%CCB和ARB等尚无相关循证证据,降低Hcy治疗的方案,循证证据：美、加谷物叶酸强化研究,Circulation. 2006;113:1335-1343.,时间,叶酸强化治疗降低Hcy,脑卒中死亡率降低,循证证据：法国最新研究结果,BMJ 2010;341:c6273,法国SU.FOL.OM3研究证实：2501例补充叶酸等维生素，随访4.7年。结论：降HCY治疗组卒中相对风险较安慰剂组低43%（HR0.57,95%CI0.33-0.97，P=0.04）,2008年欧洲将高同型半胱氨酸血症及其干预写入指南,Summary and GapsHyperhomocysteinemia is associated with an increased risk of stroke. The results of trials that have examined the effect of homocysteine-lowering therapy with B-complex vitamins on risk of stroke are inconsistent. Stroke reduction generally was found in trials in which the duration of treatment exceeded 3 years, the decrease in plasma homocysteine concentration was 20%, the region did not fortify diet with folate, and participants had no prior history of stroke. Better understanding of the mechanisms through which homocysteine causes atherosclerosis may enable identification of more targeted and effective therapies to reduce risk of stroke in patients with elevated homocysteine levels.RecommendationThe use of the B-complex vitamins, pyridoxine (B6),cobalamin (B12), and folic acid, might be considered for prevention of ischemic stroke in patients with hyperhomocysteinemia, but its effectiveness is not well established (Class IIb; Level of Evidence B).,2010年12月美国将高同型半胱氨酸血症及干预写入卒中一级预防指南,2010版高血压防治指南原文表述,重视中国高血压特点（H型高血压）,HHCY是脑卒中的独立危险因素，指导高血压高危分层管理HHCY检测具有临床诊断、筛查和防治干预价值的界值是10mol/L采用多效固定复方制剂“依那普利/叶酸片（依叶）”，治疗伴有同型半胱氨酸升高的（ 10mol/L ）高血压，发挥依叶同时降压降同型半胱氨酸的特点，进而突显依叶降低心脑血管事件风险的优效性，提高患者长期防治的依从性,影响高血压患者心血管预后的重要因素,高血压（1-3级）男性55岁；女性65