ASCONSCLCHighlights2015

2015 ASCO NSCLC Highlights,PP-GC-CN-0011,2015 ASCO NSCLC Highlights,免疫治疗备受青睐EGFR/ALK靶点新一代靶向药物疗效进一步验证非常见突变靶点新药及联合治疗的尝试,2015 ASCO NSCLC Highlights,免疫治疗备受青睐8009：（CheckMate 017）Nivolumab vs 多西他塞治疗鳞癌 LBA109： （CheckMate 057） Nivolumab vs 多西他塞治疗非鳞NSCLC 8010: （POPLAR）MPDL3280A vs 多西他塞二三线治疗NSCLC8011：（KEYNOTE-021队列D) Pembrolizumab联合Ipilimumab二线治疗晚期NSCLC的I期临床研究EGFR/ALK靶点新一代靶向药物疗效进一步验证非常见突变靶点新药及联合治疗的尝试,Nivolumab作用机制,肿瘤浸润淋巴细胞表面PD-1的表达与其细胞因子生成减少以及效应功能降低有关Nivolumab与T细胞表面的PD-1结合，从而阻断PD-L1/PD-L2触发的免疫抑制信号通路，恢复T细胞的抗肿瘤功能。,Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109,CheckMate017：比较Nivolumab和多西他赛治疗经治的晚期或转移性肺鳞癌的III期临床研究,研究设计：,一次预设OS的中期分析在DBL时(2014年12月15日)，发生199个死亡事件 (最终分析所需要的86%)预设中期分析时优效性OS边界P0.03分层因素：地理区域、既往紫杉醇的使用,Spigel RD, et al. 2015 ASCO Abstract 8009.,OS和PFS,Spigel RD, et al. 2015 ASCO Abstract 8009.,ORR,Nivolumab组28例患者在RECIST v1.1标准评估进展后继续治疗9例患者观察到非传统意义的临床获益(未纳入到ORR),Spigel RD, et al. 2015 ASCO Abstract 8009.,PD-L1表达与OS/PFS,Spigel RD, et al. 2015 ASCO Abstract 8009.,Nivolumab治疗的生存获益与PD-L1表达无相关性,治疗和安全性,Spigel RD, et al. 2015 ASCO Abstract 8009,中位治疗周期：Nivolumab组8个周期(148)，多西他赛组3个周期(129),a Nivolumab组无5级AE发生。b 1患者出现ALT/AST升高，脂肪酶升高，肌无力综合征或皮疹；2患者出现肺炎。C 末梢神经病变(3%)和疲劳(2%)。d 间质性肺部疾病，肺出血和脓毒症各1例。,治疗相关的不良反应(10%),Spigel RD, et al. 2015 ASCO Abstract 8009,特别关注的不良反应1,DR. Spigel , et al. ASCO 2015 Abstract 8009.,1 特别关注的不良反应：潜在的需频繁监测或干预治疗的免疫相关不良反应,研究结论,Nivolumab是第一个证实较标准多西他赛治疗复治晚期肺鳞癌患者有生存获益的PD-1抑制剂死亡风险降低41%(HR=0.59; P=0.00025)1年OS：42% vs. 24%中位OS：9.2 vs. 6.0个月Nivolumab较多西他赛的优势见于所有次要疗效终点ORR：20% vs. 9% (P=0.0083)1年PFS：21% vs. 6.4%；中位PFS：3.5 vs. 2.8个月(HR=0.62; P=0.0004)Nivolumab的获益与PD-L1表达无关Nivolumab的安全性较多西他赛有利且与既往研究一致2015年3月4日，Nivolumab获得美国FDA批准用于铂类化疗期间或治疗后进展的转移性肺鳞癌,Spigel RD, et al. 2015 ASCO Abstract 8009.,CheckMate 057：比较Nivolumab与多西他赛治疗晚期非鳞NSCLC的随机III期研究,研究设计：,采用Dako/BMS自动化IHC含量测定评估PD-L1表达该方法已经得到完全验证，其分析性能满足所有敏感度、特异性、精确性和坚固度的预设接受标准,Paz-Ares L, et al. 2015 ASCO Abstract LBA109.,OS/PFS,Paz-Ares L, et al. 2015 ASCO Abstract LBA109.,ORR,根据RECIST 1.1, Nivolumab组有71例患者(24%) PD后继续治疗16例患者观察到非常规的获益 (未记录在最佳缓解中)+代表删失值,Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109,a根据双侧分层Cochran-Mantel-Haenszel 检验b所有缓解患者结果 (nivolumab: n=56; 多西他塞: n=36)c 最后一次肿瘤评估时仍持续缓解,OS: 根据PD-L1表达,Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109,基线PD-L1表达与OS/PFS的HR,Paz-Ares L, et al. 2015 ASCO Abstract LBA109.,研究结论,Nivolumab是首个证明较多西他赛显著改善复治晚期非鳞NSCLC患者OS的PD-1抑制剂死亡风险降低27% (HR=0.73; P=0.0015)Nivolumab显著较多西他赛显著改善ORR (P=0.0246)PD-L1表达是Nivolumab获益的预测因素，从最低表达水平 (1%)起就显示出这种相关性在PD-L1表达人群中，Nivolumab的中位OS较多西他赛几乎翻倍肿瘤无PD-L1表达人群中，两组OS无差异PD-L1表达人群中，ORR翻了三番Nivolumab的安全性较多西他赛有优势且与既往研究一致CheckMate 057是第二项证明Nivolumab较多西他赛治疗晚期NSCLC有生存优势的III期研究,Paz-Ares L, et al. 2015 ASCO Abstract LBA109.,POLAR：比较Atezolizumab(MPDL3280A)与多西他赛二、三线治疗NSCLC的疗效、安全性和预测生物标志物结果,Atezolizumab是一种人源化抗PDL1抗体，阻断PD-L1与PD-1和B7.1的结合肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞上的PD-L1表达是Atezolizumab治疗NSCLC的预测生物标志物主要终点：ITT和PD-L1选择性人群的OS次要终点：ITT和PD-L1选择性人群的ORR、DOR安全性最少随访10个月时根据153个事件进行中期分析,Spira AI, et al. 2015 ASCO Abstract 8010.,全组疗效ITT中期OS(N=287),Spira AI, et al. 2015 ASCO Abstract 8010.,PD-L1表达亚组的中期OS,Spira AI, et al. 2015 ASCO Abstract 8010.,PD-L1表达亚组中期PFS,Spira AI, et al. 2015 ASCO Abstract 8010.,安全性汇总,5级事件：Atezolizumab(n=6)：心衰、肺炎、溃疡出血、气胸、肺栓塞、栓塞多西他赛(n=6)：脓毒症(n=2)、急性呼吸窘迫综合征,Spira AI, et al. 2015 ASCO Abstract 8010.,研究结论,POPLAR II期随机研究证明生存获益与PD-L1表达增加相关TC3或IC3：OS HR=0.46(最高PD-L1表达)TC0或IC0：OS HR=1.12(表达1%)，较多西他赛无获益ITT：HR=0.77中位数据，最少随访10个月高度敏感和特异的IHC SP142含量测定可在TC和IC上评估PD-L1，并是Atezolizumab治疗NSCLC的预测性诊断生物标志物Atezolizumab耐受性良好，安全性与既往研究一致，与化疗不同,Spira AI, et al. 2015 ASCO Abstract 8010.,KEYNOTE-021队列D：Pembrolizumab联合Ipilimumab二线治疗晚期NSCLC的I期临床研究,入组患者18-75岁晚期或转移性NSCLC既往1次治疗，包括1个铂类双药化疗ECOG PS 0-11个可测量病灶研究终点：主要终点：前3周DLTs发生率次要终点：总体安全性以及耐受性，ORR调查者根据RECIST1.1评估缓解，每6周评估一次,Patnaik A, et al. 2015 ASCO Abstract 8011.,任何PD-L1状态任何EGFR或ALK状态既往无抗PD-1，抗PD-L1或抗CTLA-4治疗无自身免疫性疾病无需要激素治疗的间质性肺疾病,Pembrolizumab以及ipilimumab剂量,初始方案：剂量水平0：pembrolizumab 10mg/kg Q3W+ipilimumab 1mg/kg Q3W剂量水平1：pembrolizumab 10mg/kg Q3W+ipilimumab 3mg/kg Q3W剂量水平-1：pembrolizumab 10mg/kg Q3W+ipilimumab 0.3mg/kg Q3W剂量水平-2：pembrolizumab 2mg/kg Q3W+ipilimumab 1mg/kg Q3W晚期NSCLC中，nivolumab 1mg/kg+ipilimumab 3mg/kg Q3W已有的数据24例患者(49%)出现3级治疗相关不良事件，3例治疗相关死亡治疗方案修改为剂量水平-2治疗后续患者,Patnaik A, et al. 2015 ASCO Abstract 8011.,特别关注的不良事件,Patnaik A, et al. 2015 ASCO Abstract 8011.,最佳总缓解情况,Patnaik A, et al. 2015 ASCO Abstract 8011.,治疗暴露和缓解持续时间,Patnaik A, et al. 2015 ASCO Abstract 8011.,结论,Pembrolizumab 2mg/kg+ipilimumab 1mg/kg治疗既往治疗过的晚期NSCLC患者毒性可管理无DLT17%的患者出现3-4级治疗相关不良事件无治疗相关死亡2例治疗相关停药未经选择的患者中强效且持续的抗肿瘤活性的初步证据1例CR，39% ORR数据截止时都保持缓解状态Ipilimumab低剂量未影响疗效联合给药将在32例患者的剂量扩大队列中进一步研究,Patnaik A, et al. 2015 ASCO Abstract 8011.,2015 ASCO NSCLC Highlights,免疫治疗备受青睐EGFR/ALK靶点新一代靶向药物疗效进一步验证8000: AZD9291一线治疗EGFR突变型晚期NSCLC 8001:Rociletinib(CO-1686)治疗血浆T790M基因阳性NSCLC患者的疗效8008: Alectinib治疗既往克唑替尼治疗失败的ALK+ NSCLC患者的疗效与安全性8002: LUX-Lung8总生存结果非常见突变靶点新药及联合治疗的尝试,AZD9291，选择性EGFR突变体抑制剂，一线治疗EGFR突变型晚期NSCLC来自I期研究扩大队列结果(NCT 01802632),在中心实验室中采用经批准的cobas试剂盒或者单独的中心实验室检测EGFR基因突变状态,Ramalingam S, et al. 2015 ASCO Abstract 8000.,不良事件,Ramalingam S, et al. 2015 ASCO Abstract 8000.,不良反应：所有关注,Ramalingam S, et al. 2015 ASCO Abstract 8000.,不同剂量的治疗缓解情况,Ramalingam S, et al. 2015 ASCO Abstract 8000.,D=终止治疗,PFS,Ramalingam S, et al. 2015 ASCO Abstract 8000.,研究结论,AZD9291治疗EGFR突变型初治晚期NSCLC患者证实了令人鼓舞的临床效果 和可管理的耐受性60例患者中，44例患者确认缓解，ORR为73%数据截止时，最长的缓解持续时间为13.8个月9个月PFS 81%III期临床研究FLAURA在初治患者中比较了AZD9291 80mg qd和EGFR-TKI,Ramalingam S, et al. 2015 ASCO Abstract 8000.,TIGER-X研究：Rociletinib(CO-1686)治疗血浆T790M基因阳性NSCLC患者的疗效,I/II期临床研究设计：,主要入组标准：晚期或复发NSCLCEGFR活化突变既往接受抗EGFR治疗可获得近期活检或愿意接受研究期间的新活检，收集血浆样本仅II期抗EGFR治疗期间疾病进展研究入组时T790M阳性允许纳入稳定的CNS转移,Sequist VI, et al. 2015 ASCO Abstract 8001.,Rociletinib(所有剂量)治疗243例中心确认组织T790M+患者的最佳疗效,Sequist VI, et al. 2015 ASCO Abstract 8001.,500mg或625mgBID治疗中心确认的270例T790M+患者逐渐成熟的PFS,Sequist VI, et al. 2015 ASCO Abstract 8001.,治疗相关的一般不良事件,500mg BID剂量组未观察到ILD总体发生率1.5%(7/456)给予激素后患者可持续接受Rociletinib没有出现致死性ILD没有观察到甲沟炎或口腔炎；轻微皮疹500mg BID组3级QTc延长发生率2.5%500mg BID组因治疗相关不良事件导致的药物中止发生率2.5%通过口服药物轻松管理高血糖对于既往已经存在的糖尿病患者没有禁忌证,Sequist VI, et al. 2015 ASCO Abstract 8001.,超过10%的患者中出现各级治疗相关的不良反应N(%),超过10%的患者中出现3/4级治疗相关的不良反应，N(%),经中心确认的T790M阴性患者中的Rociletinib疗效,Sequist VI, et al. 2015 ASCO Abstract 8001.,血浆检测T790M有很好的敏感性和较好特异性,* 包括所有剂量的患者,若组织检测标本不足时，血浆检测能够提供与组织检测一样的检出率；T790M的组织-“血浆”+，并非假阳性 7例样本在随后的血浆检测中确认了5例为T790M+,Sequist VI, et al. 2015 ASCO Abstract 8001.,研究结论,对于既往即刻TKI治疗后PD的欧美EGFR突变型NSCLC患者，推荐剂量下的(500mg BID)Rociletinib证明良好的活性和耐受性中心确认组织T790M+患者的ORR和DCR分别为60%和90%3级高血糖发生率17%，因不良事件中止治疗发生率2.5%，证明了总体出色的耐受性在所有中心确认组织T790M+患者中，目前不成熟的总体中位PFS为8.0个月，在没有CNS转移病史患者中的中位PFS为10.3个月T790M血浆检测是可行的初始筛查方法，可替代组织检测，在血浆T790M+患者中的ORR达57%T790M阴性患者的ORR为32-39%，正在进行的研究将对该队列患者予以进一步评估Rociletinib获得性耐药似乎不同于三代TKI，在20例获得性耐药患者中，迄今没有发现C797S的证据,Sequist VI, et al. 2015 ASCO Abstract 8001.,Alectinib治疗既往克唑替尼治疗失败的ALK+ NSCLC患者的疗效与安全性：全球开放单臂II期研究(NP28673),研究背景与设计：,ALK+ NSCLC患者中ALK的获得性耐药突变常见尽管克唑替尼可控制CNS疾病，但约50%的患者在克唑替尼治疗期间出现CNS转移Alectinib是高度选择性的口服ALK抑制剂，对几乎所有临床相关获得性ALK耐药突变都有活性在老鼠组织分布模型中，Alectinib在脑组织中可获得与血浆相似的浓度水平协同主要终点：ORR(独立评估委员会IRC)(RECIST v1.1)(分层检验)所有患者既往接受化疗患者次要终点：CNS ORR(IRC)、DCR、DOR、PFS、安全性,Ou SHI, et al. 2015 ASCO Abstract 8008.,克唑替尼耐药的ALK+ NSCLC患者中活性显著,*未接受化疗患者更新数据截止日2015年1月8日,Ou SHI, et al. 2015 ASCO Abstract 8008.,克唑替尼耐药的ALK+ NSCLC患者中DOR/PFS长,Ou SHI, et al. 2015 ASCO Abstract 8008.,克唑替尼耐药CNS转移的ALK+ NSCLC患者中活性显著,Ou SHI, et al. 2015 ASCO Abstract 8008.,ALK+ NSCLC CNS缓解持续时间长,Ou SHI, et al. 2015 ASCO Abstract 8008.,Alectinib 3/4级治疗相关不良事件发生率低,Ou SHI, et al. 2015 ASCO Abstract 8008.,12例(7.8%)患者因不良事件减量27例(19.6%)患者因不良事件中断治疗11例(8.0%)患者因不良事件退出药物治疗,研究结论,Alecitinib治疗克唑替尼耐药(N=122)患者的缓解率出色(50%)，缓解持续时间长(11.2个月)中位PFS达到8.9个月，58%的患者发生PFS事件CNS的DCR高达83%，缓解时间持久(达10.3个月)所有CNS转移患者的CNS完全缓解率：27.4%初治CNS转移患者的CNS完全缓解率：43.5%可测量病灶CNS转移患者的CNS完全缓解率：57.1%Alectinib证实安全性与耐受性良好3-4级不良事件发生率10%的药物相关不良事件,Soria JC, et al. 2015 ASCO Abstract 8002.,研究结论,LUX-Lung8是鳞癌患者二线治疗规模最大的III期研究在这项头对头研究中，阿法替尼较厄洛替尼显著降低死亡和疾病进展风险达19%阿法替尼的获益见于所有研究终点和亚组阿法替尼在总体症状缓解和QOL方面有优势两组不良事件类型与EGFR抑制剂一致，严重不良事件、严重程度和致命性不良事件发生率相似阿法替尼可以成为鳞癌患者二线TKI治疗的选择,Soria JC, et al. 2015 ASCO Abstract 8002.,2015 ASCO NSCLC Highlights,免疫治疗备受青睐EGFR/ALK靶点新一代靶向药物疗效进一步验证非常见突变靶点新药及联合治疗的尝试,Cabozantinib治疗晚期RET重排肺癌患者的II期研究,背景：Cabozantinib治疗未经选择NSCLC患者活性有限 (ORR 10%；中位PFS4个月)设计：单中心、开放、II期研究剂量：Cabozantinib 60mg/d q28d状态：治疗20例，18例可评估疗效主要终点：ORR (RECIST v1.1)次要终点：12周ORR、PFS、OS、毒性RET重排的发现(NGS)FISH：阳性检测界值为10%的细胞为绿色(5)和红色(3)分裂信号或单个红色信号,Drilon A, et al. 2015 ASCO Abstract 8007.,Cabozanitinb治疗RET重排肺腺癌患者的疗效,Drilon A, et al. 2015 ASCO Abstract 8007.,PFS & OS,Drilon A, et al. 2015 ASCO Abstract 8007.,最常见不良事件,Drilon A, et al. 2015 ASCO Abstract 8007.,研究结论,Cabozantinib治疗RET重排肺腺癌患者有效第一阶段研究已完成：ORR 38%；中位PFS 7个月；中位OS 10个月第二阶段研究正在进