药理学治疗中枢神经系统退行性疾病药

药理学,第十七章 治疗中枢神经系统退行性疾病药,指一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起的慢性进行性神经系统疾病。主要包括： 帕金森病（Parkinsons disease, PD) 阿尔茨海默病(Alzheimers disease, AD) 亨廷顿舞蹈病(Huntington disease, HD) 肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis),中枢退行性疾病,PD又称震颤麻痹，典型症状为静止震颤、肌肉强直、运动迟缓。主要由锥体外系功能失控所致。 分为原发性（即PD）和继发性（帕金森综 合征）两 类，后者可继发于脑动脉硬化、脑 炎、衰老或化学和药物中毒等。,抗帕金森病药,原发性PD主要是基底神经节的黑质进行性变性引起 假说1：黑质-纹状体DA-Ach功能失衡； 假说2：DA氧化自由基学说。,抗帕金森病药,正常时黑质纹状体有正常时两者处于动态平衡，参与调节机体运动机能: 多巴胺能神经元对脊髓前角运动神经起抑制作用； 胆碱能神经元对脊髓前角运动神经起兴奋作用。 轻症: 抗胆碱药和MAO-B抑制药； 重症: L-dopa，无效者用DA-R激动药。,抗帕金森病药,多巴胺能神经元,胆碱能神经元,拟多巴胺类药,（一）多巴胺的前体药 左旋多巴(levodopa)是DA递质的前体物质： 酪氨酸L-多巴DA,左旋多巴(levodopa),口服给药约1%透过血脑屏障进入中枢，被AADC转化成DA，补充纹状体内DA不足，治疗PD。其余被外周多巴脱羧酶脱羧，变为多巴胺，不能透过血脑屏障，只在外周发挥作用，引起严重不良反应。若同时服用外周脱羧酶抑制剂卡比多巴，可使进入脑内的左旋多巴增多，同时减少外周的不良反应。,左旋多巴(levodopa),临床应用1. 治疗PD病 起病初期疗效更显著。 起效慢，用药23周才出现体征改善；16个月获得最大疗效。对轻症和年轻患者疗效较好，对重症和老年患者疗效较差。 对肌肉僵直和运动困难的疗效较肌肉震颤好，对痴呆症状不容易改善。,左旋多巴(levodopa),临床应用2. 治疗肝昏迷 使肝昏迷患者从昏迷变为清醒，但不能改善肝功能，不能根治。,左旋多巴(levodopa),不良反应：因外周转变为多巴胺所致胃肠道反应 DA直接刺激胃肠道和兴奋CTZ中D2R。 D2R阻断 药多潘立酮可消除恶心，呕吐。AADC抑制药卡 比多巴亦可预防。,左旋多巴(levodopa),不良反应：因外周转变为多巴胺所致 2. 心血管反应 30在治疗初期出现直立性低血压 DA作用于交感神经反馈性抑制NA释放； DA作用于动脉壁DAR，扩管； DA作用于心脏R，用相应的阻断药有效。,左旋多巴(levodopa),3. 长期反应运动过多症：异常动作，手足、躯体、舌不自主 运动，可用DA-R阻断药左旋千金藤啶碱治疗；症状波动：服用35年后，4080出现症状波 动：“开关反应”。可用L-DAAADC抑制药缓释剂、DA-R激动剂、MAO抑制剂司来吉兰，少量多次服药等方法防治；精神障碍；1015出现精神错乱，梦幻、幻觉、幻视或抑郁症，可用氯氮平治疗。,左旋多巴(levodopa),药物相互作用： 维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶，增强外周多巴脱羧酶的活性，使多巴胺生成增多，增强左旋多巴的外周副作用。,L-Dopa增效药,AADC抑制药： 卡比多巴（甲基多巴肼）：不能透过血脑屏障，抑外周AADC。 心宁美：本品L-Dopa 1:4或10。MAO-B选择性抑制药： 司来吉兰（丙炔苯丙氨）：对肠道MAO-A无作用，能迅速进入脑内，抑制DA降解。硝替卡朋：抑制COMT。,L-Dopa增效药,溴隐亭： DA2受体激动药。 激动黑质-纹状体通路DA2R；激动结节漏斗部DA2受体：减少催乳素和生长激 素释放。,L-Dopa增效药,溴隐亭： DA2受体激动药临床应用: 1. 治疗PD，辅助左旋多巴控制不自主运动和过 度开关现象。 2. 闭经或乳溢。 3. 垂体瘤。,胆碱受体阻断药,代表药：苯海索（安坦）适应证： 轻症PD患者； 不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者； 治疗抗精神病药引起的PD综合征，脑炎或动脉硬化 引起的震颤麻痹。不良反应：与阿托品相似。,老年性痴呆,老年性痴呆：一种由器质性的脑损伤导致的智能障碍，表现为记忆力、判断力、抽象思维能力丧失，分为阿尔茨海默痴呆（AD）和血管性痴呆（VD）。AD病程320年，确诊后平均存活10年，先有精神死亡，继之肉体死亡。,老年性痴呆,组织学变化特征： 老年斑，神经元纤维缠结，淀粉样蛋白沉积。解剖学基础：海马组织萎缩。功能基础：胆碱能神经兴奋传递障碍； Ach-R变性； 神经元数目减少。,老年性痴呆,治疗以改善症状为主： 胆碱酯酶抑制药、脑代谢激活药； 改善脑微循环药、钙拮抗药。,胆碱酯酶抑制药,他克林（Tacrine)： 可逆性胆碱酯酶抑制药。可促Ach释放、增N-R密度、加强神经-肌肉传递、抑制NMDA神经元毒性、抑MAO、促葡萄糖摄取等。 可延缓病程112个月（注意肝毒性）。,胆碱酯酶抑制药,多奈哌齐（Donepezil）：可逆性胆碱酯酶抑制药。石杉碱甲（Huperzine A）：强效、可逆性胆碱酯酶抑制药。,脑代谢激活药,吡拉西坦（Piracetam）（脑复康、酰氨吡酮）：抗缺氧、增加能量合成、促进蛋白质和核酸酸合成、促胆碱合成、促多巴胺释放。 用于脑外伤、脑缺氧、脑血管意外、酒精药物或CO中毒引起的记忆障碍。,改善微循环药物,甲磺酸双氢麦角碱： -R阻断药，扩管。抑制交感兴奋，去除血管痉挛因子，改善脑循环和脑供氧。脑动脉