奥硝唑胃内滞留片的研制

奥硝唑胃内滞留片的研制,选题目的与依据：,硝基咪唑类抗菌药第一代甲硝唑第二代替硝唑第三代奥硝唑,毒副作用大,血浆消除半衰期长，作用持久，服药次数少,胃内漂浮片又称胃内滞留片，是一种新型给药体系，通常由主药亲水性凝胶及其他一些辅料(如起泡剂稀释剂等)组成 。一般的奥硝唑片剂经口服后，在胃内迅速崩解吸收，不易形成较高的药物浓度，作为一种抑制胃部幽门螺旋杆菌的药物奥硝唑较适合制成胃滞留片。,奥硝唑（Orinidazole）,别名：滴必露，潇然，圣诺安，氯丙硝唑，甲硝咪氯丙醇 CAS号：167734257ATC编码G01AF06 J01XD03 P01AB03 QP51AA03PubChem CID 28061SMILES 搜寻Jmol 3D模型，eMolecules，Pubchem,化学名：1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑IUPAC命名1chloro3（2methyl5nitro1Himidazol 1yl）propan2ol1氯3（2甲基5硝基1H咪唑 1基）丙2醇,药物的化学结构,奥硝唑(ornidazole, ONZ)药理作用,ONZ进入易感的微生物细胞后, 在无氧或少氧环境和较低的氧化还原电位下,其硝基易被电子传递蛋白还原成具细胞毒作用的氨基,抑制细胞DNA的合成,并使已合成的DNA降解, 破坏DNA的双螺旋结构或阻断其转录复制, 从而使病原体细胞死亡。,奥硝唑(ornidazole, ONZ)药动学,奥硝唑的血浆消除半衰期为14小时，血浆蛋白结合率小于15%，广泛分布于组织和体液中，包括脑脊液。奥硝唑在肝中代谢，在尿中主要以轭合物和代谢物排泄，少量在粪便中排泄。已报道单剂量口服本品后于5天消除量为85%，尿中63%，粪便中22%。胆汁排泄在奥硝唑及其代谢物的消除中约占4.1%。,.奥硝唑(ornidazole, ONZ)药物不良反应,1消化系统：包括轻度胃部不适、恶心、口腔异味等；2神经系统：包括头晕及困倦、眩晕、颤抖、四肢麻木、痉挛和精神错乱等；3过敏反应：如皮疹、瘙庠等；4其他：白细胞减少等。,奥硝唑(ornidazole, ONZ)禁忌证,1禁用于对硝基咪唑类药物过敏的患者；2禁用于脑和脊髓发生病变的患者，羊癫疯患者。3禁用于器官硬化症、造血功能低下、慢性酒精中毒患者。,奥硝唑(ornidazole, ONZ)注意事项,1肝损伤患者用药每次剂量与正常用量相同，使用药间隔时间要加倍，以免药物蓄积。2使用过程中，如有异常神经症状反应即停药，并进一步观察治疗。3.妊娠早期（妊娠前三个月）和哺乳期妇女慎用。4.儿童慎用。建议3岁以下儿童不用。,奥硝唑(ornidazole, ONZ)药物相互作用,1同其它硝基咪唑类药物相比，本品对乙醛脱氢酶无抑制作用。2奥硝唑能抑制抗凝药华法林的代谢，使其半衰期延长，增强抗凝药的药效，当与华法林同用时，应注意观察凝血酶原时间并调整给药剂量。3 奥硝唑可增强香豆素类口服抗凝药的作用，故当两者同时使用时，应调整抗凝药的剂量。4 奥硝唑可延长维库溴铵的肌肉松驰作用，降低其疗效并可影响凝血。5巴比妥类药物、雷尼替丁、西咪替丁可加快奥硝唑的消除，当使用奥硝唑时应避免合用。,奥硝唑(ornidazole, ONZ)临床应用,1 抗厌氧微生物感染2 治疗兰伯氏贾第虫病 3 治疗阴道炎 4 治疗阿米巴病5 放射增敏,配伍禁忌,奥硝唑注射液与多烯磷酯酰胆碱注射液存在配伍禁忌 奥硝唑注射液与头孢唑肟钠存在配伍禁忌 奥硝唑氯化钠注射液与氨曲南存在配伍禁忌 奥硝唑注射液与注射用头孢硫脒配伍禁忌 奥硝唑注射液与头孢哌酮钠他巴唑钠、氟罗沙星之间存在配伍禁忌,药物的基本情况：,20世纪70年代由瑞士Roche公司以商品名Tiberal 问世, 并收载于捷克药典(1991年版)我国从2002年开始，相继批准奥硝唑原料及各种制剂的生产，目前国内已有的制剂有片剂、胶囊、分散片、阴道泡腾片、注射液、氯化钠注射液、葡萄糖注射液。相关药品：奥硝唑分散片、奥硝唑栓、奥硝唑阴道栓、奥硝唑葡萄糖注射液、奥硝唑片(薄膜衣片)、奥硝唑片、奥硝唑氯化钠注射液、奥硝唑注射液、奥硝唑胶囊。,目前国内已批准的奥硝唑氯化钠注射液生产厂家四川科伦药业有限公司 陕西金裕制药股份有限公司 西安万隆制药有限责任公司 南京圣和药业有限公司四家。,奥硝唑片生产厂家：,奥硝唑片剂标准已经转正，收载于新药转正标准第47册，标准号WS1(X445) 2003。西安博华制药有限责任公司四川珍珠制药有限公司 西安博华制药有限责任公司南京圣和药业有限公司 南京圣和药业有限公司 浙江爱生药业有限公司 西安博华制药有限责任公司,经查询，开发奥硝咋片不存在知识产权问题。经检索，本品保护期已于2008年1月24日到期，在国内无相关专利及行政保护，研究开发奥硝唑氯化钠注射液不存在知识产权侵权问题。,奥硝唑原料药生产厂家 公司名称：武汉鑫嘉林生物有限公司价格：66 元/公斤包装：25公斤含量(%)：99.0% 产品规格：医药级,原辅料价格,十八醇规格：医药级 供应商：上海举微国际贸易有限公司 价格：200.00元 包装规格：25Kg,羟丙基甲基纤维素药用辅料供应商：西安悦来医药科技有限公司 产品等级：药用级 包装规格：500g/袋 25kg/桶g 价格：1元 500g/袋,无水碳酸钠 类别：制剂辅料 供应商：淄博灿春化工销售有限公司 规格：500g*20/25kg 价格：35.00元,十八烷基硫酸钠供应商：河南省所以化工有限公司 类别：制剂辅料 规格：25KG/袋装 价格：25.00元,药用乳糖医药级,药用级供应商：上海举微国际贸易有限公司 价格：200.00元 【产品包装】12 Kg/桶,硬脂酸镁供应商：天津市郎氏化工有限公司 价格：14200.00元 包装规格：20kg/袋 产品等级：优级品,奥硝唑胃内滞留片的可能成本,ONZ外观呈白色或微黄色细小结晶,无臭或略有臭味,味苦 易溶于氯仿,溶解度超过50%;在水中溶解度为2. 6%,解离常数pKa为2. 3; 在乙醚中溶解度为2. 4%。 熔点（中国药典2 005 年版二部附录 C ）为8690。,加乙醇制成每1ml 中含20g的溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2 005年版二部附录 A）测定，在2 3 0nm 与312nm 的波长处有最大吸收，在262nm 的波长处有最小吸收 【类别】 抗厌氧菌、阿米巴虫、滴虫、贾第虫感染药。 【贮藏】 遮光，密封保存。,含量测定,奥硝唑含量测定用滴定法奥硝唑片剂的含量测定用紫外分光光度法奥硝唑注射剂含量测定用滴定法奥硝唑结肠定位肠溶片含量测定用紫外分光光度法奥硝唑生物粘附性缓释栓含量测定用紫外分光光度法,处方,奥硝唑12.5g，（主药）十八醇4.775g，（助漂剂）羟丙基甲基纤维素(HPMC) 5.975g，（填充剂）碳酸钠0.125g，（发泡剂）乳糖0.75g，（填充剂）十八烷基硫酸钠0.625g，（表面活性剂）硬脂酸镁0.25g（润滑剂）此处方共25g。奥硝唑含量50%，NaHCO3含量1%，乳糖含量 3%，十二烷基硫酸钠含量 2.5%，十八醇 /HPMC 为0.8。,工艺方法,采用熔融制粒法按处方量称取主药和辅料, 除十八醇外其余粉碎过6号筛,置十八醇于65恒温水浴锅上的烧杯中，待十八醇呈熔融态时加入其它辅料及主药，变加变搅拌，控制好搅拌速度，使其成为粒度均匀的颗粒。停止加热后继续搅拌，冷却至常温后过14目筛，加入硬脂酸镁，压成硬度适宜，片重为0.5g的片剂。,材料,硬度测定仪(上海黄海药检仪器厂); ZRS-8G智能溶出试验仪(天津大学无线电厂); UV-9100紫外可见分光光度计(上海精密仪器厂) ;奥硝唑原料及对照品( 西安博华制药有限责任公司, 批号0503023, 含量99.5%) ; HPMC;硬酯酸镁(药用级) ,其他试剂均为分析纯。,片剂的质量检查,1.外观性状：完整光洁，色泽均匀，无异物，无杂斑，有效期内保持不变。2.片重差异：取20片称重，将每片片重与平均片重比较，超出差异限度的药片不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。,体外释放定量测定方法的建立,称取奥硝唑对照品适量,用0.1 molL盐酸溶液溶解制得奥硝唑溶液, 以0.1molL盐酸溶液作为空白进行紫外扫描,在272nm处有最大吸收,且辅料在此无吸收。故选择272nm为紫外检测波长。,体外累积释放度测定,按照中国药典2005版二部附录XC溶出度测定法第一法，取奥硝唑胃内滞留片与转蓝中，以人工胃液作溶出介质，转速75r/min，溶出温度为37.0 ，每0.5h取样一次，持续8小时，每次取样5ml，经0.8um的微孔滤膜过滤，