延迟更换二线药物的后果

延迟更换二线药物的后果,主要内容,目前我国的首选方案什么情况下更换药物延迟更换的后果,目前我国的首选方案,1个非核苷+两个核苷类药物：EFV（NVP）+3TC+AZT（或者D4T或者TDF）,什么情况下更换药物,三级以及以上药物毒性：掌握具体的指标治疗失败：病毒学、免疫学、临床学,目前我国一线药物治疗过程中常见毒性和严重毒性反应,消化道反应是否需要换药？原则？末梢神经炎是否需要换药？原则？皮疹换药原则？肝毒性换药原则高乳酸血症/乳酸酸中毒脂肪萎缩、高血脂的问题严重神经系统毒性骨髓抑制,因为药物的毒性而延迟更换的后果,死亡：直接死亡、并发感染而死亡不可逆转的改变：神经毒性其他原因：抑郁、影响正常的工作,病例1,患者，张某，男，34岁，主因“腹泻7月，头晕乏力加重10天”门诊以艾滋病于2008-10-25收住我院。患者7个月前出现腹泻，HIV阳性，CD4:9个/ul。当地给予：AZT+3TC+NVP治疗，同时复方新诺明2片，预防PCP，患者自述一直在防疫站进行监测，CD41个月前达到48个。近10天来出现头痛、头晕、乏力。来我院后晕倒在我院门诊，测血压正常其他化验：白细胞1500/ul，粒细胞500/ul，血红蛋白2.1g/dl，血糖正常 。入院第二天死亡,病例1的问题,患者死于什么原因？7个月的抗病毒监测了什么?更换药物的指标是什么？,病例2,患者孙晓春，男，28岁，主因“乏力、间断发热2月余，记忆力减退2月”门诊以“艾滋病”于2009-11-2收入院。 4个月前体检抗HIV（+），当时CD4 61/ul 。2个月前给予AZT+3TC+EFV 抗病毒治疗。血红蛋白最低9.05g/dl，白细胞450个/ul,粒细胞:0合并疾病：丙型肝炎结局：死亡,病例2问题,抗病毒治疗方案是否合适？患者死于什么原因？粒细胞集落刺激因子的应用以及作用,病例3：男性，45岁，北京人,2006.1.20发现抗HIV（+），CD4 22/L 2006.2.17开始服用d4T+3TC+NVP患者服药11个月后CD4 上升至146/L 2007.6.4 ：出现恶心、呕吐，伴间断低热37.5C，轻度上腹痛，周身麻木和疼痛 1周，体重下降10kg,治疗经过,腹部压痛（+），动脉血气示PH 7.50，HCO321.3 mmol/l，PO2 11.1kpa, PCO23.6kpa, 血糖正常，肾功能正常入院后第3天，患者呕吐更加频繁，T 37.4C，伴周身酸痛，腹痛、头痛，时有心慌，心率尚正常。此时测血乳酸7.7mmol/l，乳酸与丙酮酸比值20/1。第4天，患者病情恶化，腹压痛（+），反跳痛（+），肝肋下2 cm,治疗经过,第5天，病人出现神志恍惚，烦躁不安，呼吸困难，R30次/分，SO2 98%，HR增快至130-150次/分，BP 100/60mmHg肝大，轻度脂肪肝 第6天，死亡持续血液净化 三天和其他治疗,化验结果,病例4：女性，33岁，西安，护士,2年前发现抗HIV（+），CD4200/L，诊为艾滋病 d4T+3TC+NVP治疗1.5年入院前半个月以来, 患者感乏力、恶心、上腹不适伴周身肌肉酸痛，以上腹疼痛明显。近2个月体重下降5kg。,诊治经过,患者外周血CD4 253 cells/l，病毒载量检测不到。动脉血气示PH 7.463，HCO321.8 mmol/l，PO2 11.75 kpa，PCO2 4 kpa, SO2 97。血乳酸7.0mmol/l 入院第2天，将d4T3TC改为双汰芝（1 Bid），予每日大量液体静点,治疗经过,第3天，患者周身酸痛明显，下肢麻木感，恶心、间断呕吐 第5天，肌肉疼痛伴麻木感加重，恶心呕吐频繁 第7天，病情继续加重，精神萎靡，双下肢肌腱反射减弱，HR130次/分，血AMY正常。血乳酸11.6mmol/l，乳酸与丙酮酸比值100/1,化验结果,病例3和4的主要问题,出现这些情况的原因我们的处理有哪些不妥如何正确的处理,治疗失败,病毒学免疫学临床学持续使用原方案的后果,DHHS的病毒学定义,病毒抑制：经确认的血清 HIV-1 RNA 水平持续低于可检测限(eg, 48 copies/mL)病毒学失败：病毒复制无法得到抑制到HIV-1 RNA level 200 copies/mL病毒反弹：病毒抑制以后，经确认重新测得HIV-1 RNA ( 200 copies/mL)持续低病毒血症：经确认的持续HIV-1 RNA levels 200 copies/mL，并且与病毒进展和耐药突变累积相关当HIV-1 RNA 500 copies/mL时尤其突变累积常见如果确认了 HIV-1 RNA 200 copies/mL, 则应该探究病毒学失败的原因并更换方案病毒学 “blips”Undetectable detectable undetectable HIV-1 RNA on consecutive tests 通常与其后是否出现病毒学失败无关，因此不要急于更换方案,DHHS. Adult Antiretroviral Guidelines. January 2011.,WHO指南对治疗失败换药的建议,可以做病毒载量时，应该根据病毒载量检测来判断治疗失败建议每6个月检测一次病毒载量当病毒载量持续5000拷贝/ml时，可以定义为治疗失败当病毒载量检测不可及时，可以根据免疫学标准确定治疗失败,WHO 2009,2011年治疗失败更换药物的时机,免疫学失败的定义,无论病毒是否被完全抑制，CD4+T淋巴细胞计数下降到或低于治疗前的基线水平，或降低至峰值的50%，或经过治疗1年持续低于100/mm3，,临床失败恰如冰山的一角,病毒学失败可导致免疫学失败，而免疫学失败可导致临床失败,Murri R, et al. JAIDS. 2006;41:23-30.Losina E et al, 15th CROI 2008, #823,26,病例6,患者申如叶，女，35岁，主因“发现抗HIV抗体阳性8年，发热，伴咳嗽咳痰一个月”门诊以艾滋病于2010-8-24收入院。 患者8年前体检时发现抗HIV抗体阳性，当时未测CD4细胞计数，7年前，患者CD4细胞数200个/ul左右，当地开始抗病毒治疗，方案为d4T+3TC+NVP。一个月前，患者无明显诱因出现发热，起初体温最高在38.5左右，伴咳嗽，咳痰，为白粘痰，当地予以消炎对症治疗，具体用药不详，2周后，体温降至正常，2天后再次发热，体温高峰达41，咳嗽咳痰加重。患者7年中间具体监测指标不详。1年前开始在我院门诊就诊。具体时间和数值如下表。胸部CT：右肺下叶结核，病变内空洞。右肺门及纵隔内淋巴结增大,病例6,病例6,病例6,该患者发生了什么疾病？与将要更换的药物有无冲突？为什么到2010年12月病毒载量达到150000，还没有更换药物？,DART 研究:治疗中耐药的发展,来自乌干达和津巴布韦的DART病毒学子研究(n=377)对377 例ZDV/3TC + TDF 治疗的患者进行48周 临床或临床+免疫代谢的监测（没有前瞻性VL监测）回顾性VL和基因型耐药检测在回顾性取样中，63%患者48周时血浆HIV RNA 1000拷贝/ml的患者，在24-48周之间持续存在的病毒血症导致核苷类似物突变的增加,带有TAMS的病毒血症患者,Pillay D, et al. 14th CROI, Los Angeles 2007, #642,0 TAMs,1-3 TAMs,4-6 TAMs,31,ZDV/3TC/ABC治疗，病毒未受到抑制时NRTI突变的累积,病毒学反弹后治疗的周数,Melby T, et al. CROI 2001. Abstract 448.,带有突变的患者比例,32,在一个NRTI/NNRTI方案中持续病毒血症可出现突变,南非的3727名患者，每6个月检测CD4和VL1007 (27%) 患者出现病毒血症(VL 1000c/ml)对815名患者随后进行VL检测，331（41%）再次抑制其余者至少存在6个月的病毒血症，90人做了耐药试验,检测出病毒血症的时间（月）,位点突变比率,NNRTIM184V/ITAM,Hoffmann CJ, et al. CROI 2009, Montreal, Canada. #656,33,泰国的一项研究：一线ART的耐药,泰国98名一线ART失败（D4T,3TC,NVP的复合制剂）的患者做基因型耐药检测；持续ART治疗时间的中位值为20月92% 具有1 NNRTI耐药突变95% 具有1 NRTI耐药突变作者推断48%患者二线治疗受限,34,Sungkanuparph S, et al, Clin Inf Dis 2007, 44: 441-452,马拉维一线治疗失败后的广泛耐药,150,000 患者在ART治疗一线方案: NVP + d4T + 3TC 二线方案: LPV/r + ZDV/3TC + TDF ART治疗失败的定义：临床：新发/进展WHO4期疾病免疫：CD4+细胞数从峰值下降50% 或降至基线以下治疗失败的96名患者中，确定RNA 1000 拷贝/ml,94名做基因型检测有广泛耐药在选择二线NRTI骨干药物时，2250% 做表型检测无活性药物可用,Hosseinipour M, et al. XVII IAC, Mexico 2008, #TUAB0105,一线ART治疗失败的94名患者中RT突变的类型和发生率情况,35,延迟更换为二线药物的后果,直到出现临床或免疫学失败才更换方案意味着病人病毒学失败已经有一段时间了缺乏病毒载量的监测可导致在药物的亚治疗浓度之下的病毒复制不能及时被发现直到出现免疫或临床失败，才更换二线治疗的后果包括：增加发病率/病死率的风险增加病人的费用（患病、住院、歧视）增加潜在交叉耐药的机率，导致对二线方案组成的药物耐药，因此减少了二线治疗方案的选择出现病毒反弹不久就更换治疗可减少用于二线治疗的NRTI高度耐药的可能性,36,PI,DDI,PI/r,EFV 或 NVP,PI/r,DDI 或 TDF,ABC 或 3TC加AZT或不加AZT,更换为何种二线ART方案？,WHO二线方案，（如果曾用标准的一线方案）,二线治疗方案，（如果曾用三联NRTI）,NRTIs,和,PI,和,NRTIs,PI,NNTRI,和,和,Gilks CF et al, Lancet 2006; 368: 505-10WHO HIV Treatment Guidelines, Adults and Adolescents, 2006: /hiv/pub/guidelines/en/,37,一线NRTI突变对选择二线NRTI的影响,耐药,活性药物,3TC, FTC, ZDV, d4T ABC, ddl, TDF,?ABC, ?ddl, ?TDF,ZDV, d4T,3TC, FTC,Cozzi-Lepri A, et al. Antiviral Therapy 2005; 10: 791-802Johnson V, et al. Topics in HIV Medicine 2007; 15:119-125,AZT/d4T/3TC,ABC/3TC,TDF/XTC,耐药,耐药,活性药物,活性药物,M184V+ TAMS,M184V+ L74V,M184V+ K65R,突变,突变,突变,38,DART 研究: LPV/r 作为二线治疗药物的免疫学应答,Chimbete, et al. 15th CROI 2008, Boston, #832,39,患者是根据WHO标准确定治疗失败的（所有患者均为新发/再发4期疾病；