TRA肾重之选从糖尿病肾病患者的临床需求看口服降糖药物的优化选择

“肾”重之选,从糖尿病肾病患者的临床需求看口服降糖药物的优化选择,目录,我国糖尿病肾病面临多重挑战，亟需改善,糖尿病肾病患者口服降糖药物的优化选择,糖尿病肾病控制血糖的重要性,我国糖尿病患者并发肾脏病变的比例高达33.6%,中华医学会糖尿病学分会糖尿病慢性并发症调查组.中国糖尿病杂志.2003,11；4：232-237.,一项回顾性分析，纳入全国30个省、市、自治区医院内分泌科住院的1型糖尿病及2型糖尿病患者24496例的临床及实验室资料，旨在了解我国糖尿病患者慢性并发症及相关大血管病变状况及其危险因素，为糖尿病防治提供依据,我国社区T2DM伴肾脏疾病患者中糖尿病肾病的比例最高,许嵘等.中华内科杂志.2012,1;51(1):18-23.,纳入上海市某社区T2DM患者1421例2型糖尿病患者，平均年龄61.33岁，糖尿病病程7.85年，通过问卷调查、体格检查和实验室检查，以了解患者的肾脏疾病患病率、病因及其危险因素,肾脏疾病总体患病率,T2DM患者(n=1421),41.31%,糖尿病肾病是导致我国终末期肾病的重要原因,Liu ZH. Nephrology in china. Nat Rev Nephrol. 2013;9:523-8.,来自中国肾脏数据系统的数据显示，终末期肾病(ESRD)的最常见原因包括肾小球疾病、糖尿病肾病、高血压及囊性肾脏疾病,患者比例,肾病进展增加心血管事件和死亡风险,Alan S. Go, et al. N Engl J Med 2004;351:1296-305.,一项研究入选来自某大型集成卫生保健系统的1120295例人群，入选人群未接受透析治疗或肾脏移植。评估不同的肾小球滤过率与死亡、心血管事件和住院风险的多方面相关性,*GFR:肾小球率过滤；参考组,肾病进展增加住院风险,Alan S. Go, et al. N Engl J Med 2004;351:1296-305.,一项研究入选来自某大型集成卫生保健系统的1120295例人群，入选人群未接受透析治疗或肾脏移植。评估不同的肾小球滤过率与死亡、心血管事件和住院风险的多方面相关性,*GFR:肾小球率过滤；参考组,慢性肾病患者的血糖水平更高，波动更大,Wang C , et al. PLoS One.2014 Jul 21;9(7):e102941.,血糖水平(mg/dL),*,*,*,横断面调查研究，纳入1054例T2DM患者，年龄40岁，其中HbA1c7%的患者共778例，根据CKD(定义为eGFR60mL/min/1.73m2)与否分为两组，观察血糖水平和血糖波动情况(2hPG-FPG),*P0.05,*P0.01, vs.CKD组,糖尿病合并慢性肾病患者增加血糖管理难度,Lubowsky ND, et al. Am J Kidney Dis. 2007 Nov;50(5):865-79.,降糖难,低血糖风险高,血糖监测难,与非糖尿病肾病患者比较，糖尿病肾病患者血糖控制不理想,周建辉，等.中华肾脏病杂志.2005;21(4):182-185.,HbA1c(%),对比分析糖尿病肾病和糖尿病合并的非糖尿病性肾脏疾病的不同临床特征，探索两组疾病的临床鉴别诊断依据，建立糖尿病肾病诊断概率回归方程,P0.01,与非糖尿病肾病患者比较，糖尿病肾脏患者伴肾病综合征和肾功能不全风险显著增加,周建辉，等.中华肾脏病杂志.2005;21(4):182-185.,伴肾病综合征和肾功能不全患者比例(%),P0.05,P0.01,肾活检前临床诊断为糖尿病肾病患者共110例，经肾活检后，按病理诊断分为两组：DN组(糖尿病肾病)60例，NDRD组(非糖尿病性肾脏疾病)50例，对两组资料进行统计分析,目录,我国糖尿病肾病面临多重挑战，亟需改善,糖尿病肾病患者口服降糖药物的优化选择,糖尿病肾病控制血糖的重要性,慢性高血糖是导致糖尿病肾病的主要因素,Suma Dronavalli, et al. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2008 Aug;4(8):444-52.,高HbA1c水平增加中国糖尿病患者ESRD发生风险,Liao LN,et al. PLoS One. 2015 Jun 22;10(6):e0130828.,一项台湾糖尿病管理项目，纳入51 681例无ESRD的糖尿病患者，通过问卷调查收集患者的相关信息，平均随访8.1年，采用Cox比例风险，模型评估HbA1c水平与ESRD的相关性，旨在评估中国2型糖尿病患者HbA1c水平与ESRD的相关性,ESRD相对风险,HbA1c(%),P0.001,ESRD：终末期肾脏疾病,DCCT研究：强化降糖显著降低糖尿病肾病发生风险,DCCT group. N Engl J Med. 1993;329:977-986.,一级预防,二级预防,微量白蛋白尿下降34%,微量白蛋白尿下降43%,大量白蛋白尿下降56%,研究年,研究年,常规治疗组,强化治疗组,常规治疗组,强化治疗组,患者比例,患者比例,P=0.4,P0.04,P=0.001,Kumamoto研究：全面有效的血糖控制可延缓糖尿病肾病的发展,Ohkubo Y, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28(2):103-17.,肾脏病变恶化的比例(每100人年),HbA1c(%),FBG(mg/dl),2hPPG(mg/dl),5 6 7 8 9 10 11,80 100 120 140 160 180 200,140 180 220 260 300,每日多次胰岛素注射控制2型糖尿病患者空腹和餐后血糖，结果表明同时控制FPG和2hPPG与和蛋白尿呈曲线性关系。研究表明当FPG6.1 mmol/L和2h PPG10 mmol/L时肾脏病变无进展,肾脏病变恶化的比例(每100人年),肾脏病变恶化的比例(每100人年),VADT研究：强化降糖可降低2型糖尿病患者白蛋白尿发生风险趋势,Duckworth W et al. N Engl J Med 2009; 360(2):129-139.,一项前瞻、随机，开放研究，共纳入1791例高CVD风险(40%既往CV事件)的2型糖尿病患者，平均年龄60岁，糖尿病病史11.5年，基线HbA1c9.4%。随机分为强化治疗组(n=892)和标准治疗组(n=899)，强化控糖目标：HbA1c6.0%，中位随访5.6年,任何白蛋白尿量增加发生率(%),P=0.05,ACCORD研究：强化降糖显著降低微量蛋白尿和大量蛋白尿风险,Ismail-Beigi F et al. Lancet 2010; 376(9739):419-430.,微量白蛋白尿,大量白蛋白尿,一项随机对照试验，纳入10,251例2型糖尿病患者，平均T2DM病程10年，平均年龄62.2岁，35%既往发生过CV事件，随机分为强化治疗组(n=5128) vs. 标准治疗组(n=5123)，强化控糖目标：HbA1c6.0%，平均随访3.5年,HR(95%CI):0.81(0.70，0.94)P=0.005,HR(95%CI):0.68(0.54，0.86)P=0.001,ADVANCE研究：强化降糖可降低2型糖尿病患者肾脏疾病发生风险,ADVANCE collaborative group. N Engl J Med 2008;358(24):2560-72.,一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、22析因设计的2型糖尿病干预研究，入选的11140例伴或不伴高血压的T2DM患者，随机分为以格列齐特缓释片(30-120mg/d)为基础的强化治疗组和标准治疗组，1/3患者来自中国，平均随访5年,肾脏疾病发生率(%),HR 0.79 (95% CI: 0.66, 0.93)P=0.006,强化降糖显著降低2型糖尿病患者终末期肾脏疾病发生率,Perkovic V et al. Kidney Int. 2013 Mar;83(3):517-23.,一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、22析因设计的2型糖尿病干预研究，入选的11140例伴或不伴高血压的T2DM患者，随机分为强化治疗组(n=5571)和标准治疗组(n=5569)，平均随访5年,旨在评估强化降糖对肾脏疾病的影响,目录,我国糖尿病肾病面临多重挑战，亟需改善,糖尿病肾病患者口服降糖药物的优化选择,糖尿病肾病控制血糖的重要性,2016AACE/ACE指南2013中国糖尿病指南糖尿病肾病患者降糖治疗的临床需求,1.中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志.2014;6(7):447-498.2.Garber AJ,et al. Endocr Pract. 2016 Jan;22(1):84-113.,有效降糖,肾脏安全,药物经肾排泄少,简便,肾功能不全易导致口服降糖药在体内的蓄积,National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2012 Nov;60(5):850-86.,肝脏,口服降糖药,代谢,代谢产物,肾脏,排泄,胆汁、肠道,对于主要经肾脏排泄的药物(如部分磺脲类、二甲双胍)，当肾功能不全时，肾小球滤过率下降，排泄途径受阻，易造成药物或其代谢产物在体内蓄积，导致低血糖、乳酸酸中毒等不良反应,主要经肝脏代谢，主要经肾脏排泄,肝脏代谢比例小，肾脏排泄比例小,肾功能受损时， 大多数降糖药物使用明显受限,Diabetes Care 2014;37:28642883维格列汀说明书 格列齐特说明书,大多数降糖药物需调节剂量或禁用,肠促胰素阻断糖尿病肾病发生和进展的可能机制,Muskiet MH, et al. Nat Rev Nephrol.2014 Feb;10(2):88-103.,DPP4抑制剂在糖尿病合并RI/CKD患者中的应用,1. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2012;60:850886. 2. Ramirez G, et al. Endocr Pract. 2013;19:10251034. 3. Tradjenta US PI.,CKD, 慢性肾病; DPP4, 二肽基肽酶-4; ;GLP1, 胰高血糖素样肽1; PPG, 餐后血糖; RI, 肾功能不全,DPP4抑制剂可降低肠促胰素如GLP1的降解，并同时降低空腹血糖和PPG1,大多数DPP4抑制剂通过肾脏清除，因而肾功能不全可增加DPP4抑制剂及其活性代谢产物的暴露2,利格列汀是一个例外，它主要经胆汁和肠道排泄3,DPP4抑制剂在肾功能不全患者中的应用证据表明，DPP4抑制剂是CKD患者的适宜治疗选择2,利格列汀独特分子结构,Deacon CF. Diabetes Obes Metab. 2011;13(1)：718.,代表肽样结构,1. 模拟DPP-4酶底物二肽侧链结构,非拟肽类DPP-4 抑制剂直接与DPP-4的活性位点结合，精准发挥抑制作用,利格列汀应用于糖尿病治疗全程，强效降糖,1.Chen Y, et al. J Diabetes Investig. 2015 Nov;6(6):692-8. 2. Wang W, et al. J Diabetes. 2016 Mar;8(2):229-37. 3.Owens DR, et al. Diabet Med. 2011;28:1352-1361. 4. Del Prato S, et al. J DiabetesComplications. 2013 May-Jun;27(3):274-9,校正后的24周HbA1c自基线改变4(p 80,50 - 80,30 - 50, 80,50 - 80,30 - 50, 80,50 - 80,30 - 50, 30,透析治疗,肾功能受损组,肌酐清除率1 (mL/min),与肾功能正常相比暴露倍数,西格列汀,ESRD,重度,中度,轻度,正常,肾功能受损组,与肾功能正常相比暴露倍数,维格列汀3,正常,重度,轻度,中度,ESRD,1.肌酐清除率使用Cockcroft-Gault公式计算 2. 90置信区间缺失 3.维格列汀:病人数量，90的置信区间和肾功能损害的定义是否是根据肌酐清除率计算信息缺失.,利格列汀治疗24周对患者肾功能无影响,ProgramMark Cooper,et al . Poster: 1068-P, 71st Scientific Sessions of the American Diabetes Association,*安慰剂组有相似的结果(数据未显示),肾脏功能通过肾小球滤过率测量、通过尿白蛋白/肌酸酐比值评定肾损害(数据未显示)，所有三组患者肾小球滤过率未受利格利汀24周治疗的影响,利格列汀：以非肾排泄途径为主的DPP-4抑制剂，无需额外肾脏监测,1. TRAJENTA Summary of Product Characteristics. 2013.；2. Vincent