H2药物效应动力学

第 二 章药物效应动力学Pharmacodynamics,药物效应动力学Pharmacodynemics,-研究药物对机体的作用及 规律与作用机制药物的基本作用量效关系与构效关系作用机理药物与受体,学习目标,掌握药物的基本作用受体理论与作用于受体的药物分类熟悉药物的量效关系、药物作用的两重性了解药物的构效关系、药物作用的信号转导,第 一 节 药物的基本作用,一、药物作用与药理效应,基本表现 兴奋(excitation)抑制(inhibition)兴奋作用和抑制作用在一定条件下是可以相互转化的。,特异性与选择性,特异性(specificity)：与药物的分子结构及理化性质等有关, 影响药物的作用选择性(selectivity)：在一定剂量下, 只影响某一(些)组织、器官(细胞、受体)的某一(些)功能, 影响药理效应 针对性, 广谱与窄谱 特异性与选择性不一定平行 选择性是相对的, 受剂量影响,治疗效果,副反应 毒性反应 后遗效应 停药反应变态反应特异质反应,对因治疗 对症治疗,药物作用的两重性,治疗作用,对因治疗(治本) 补充(替代)治疗 基因治疗对症治疗(治标) 用药原则：急则治标, 缓则治本 标本兼治,治疗剂量下出现的与治疗目的无关的药理效应药物本身所固有的作用由于药物作用的选择性低，影响多个组织器官可预知，难避免,1. 副反应 (Side reaction),不良反应,扩瞳,抑制瞳孔括约肌,心率,解除迷走神经对心脏的抑制,解痉,内脏平滑肌松弛,2、毒性反应(toxic reaction),用量过大或用药时间过长引起的严重不良反应急性毒性-损害循环、呼吸、神经系统慢性毒性-损害肝、肾、骨髓、内分泌三致（癌、畸、突变）,停药后血药浓度降到阔值以下时所残存的生物效应苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下，持续数月,3. 后遗效应（residual effect）,4. 停药反应 (Withdrawal reaction)长期应用某些药物，突然停药原有疾病或症状加剧。包括反跳现象和停药症状,长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高,5. 变态反应（Allergy）,机理 D + P DP （半抗原） （全抗原）,药物不同，反应相同,免疫反应与药物原有效应无关与剂量无关用药理性拮抗药解救无效致敏源：药物本身、药物代谢物、制剂中的杂质等,青霉素 “烧焦”一个少女,全身皮肤溃烂脱落、整个身体烧得焦黑、面部被烧得惨不忍睹月日，一名深二度烧伤、已奄奄一息的年轻女子被送进青岛市立医院抢救。令医生瞠目结舌的是，岁患者的烧伤竟然不是被火烧的，而是服用青霉素后引发的“自燃”，而且，患者的消化道、肾脏等器官也被严重烧伤！经过天抢救，月日上午，患者的各种生命体征终于得到了控制。为了供弟弟妹妹上学，王雪燕一向很节俭，想着到医院看一下少说也得五六十元，她便来到门口的药店，打算买些药。药店里的人问了问她的情况，建议她买两种药：青霉素V钾片和扑热息痛片。买了药回到宿舍，王雪燕按照说明书，服下了两片青霉素V钾片和1片扑热息痛片。本以为病情很快就能减轻，可是两个小时过去了，没有任何好转。王雪燕心想：“可能是感冒来得太猛了，要加大药量才好得快。”于是，她又吃了两片青霉素V钾片和1片扑热息痛片。就是这6片药，让她经历了一场此生从未有过的极度恐惧。,6、特异质反应( idiosyncrasy),少数病人对药物特别敏感（或特别耐受），反应性质与反应强度异常 -反应与药物固有药理作用及毒性作用一致 -反应严重程度与剂量有关 -拮抗药救治有效 -与遗传异常有关,药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用,第 二 节 药物的量效关系,量 效 关 系,剂量- 效应关系(dose-effect relationship)： 药理效应的强弱与其剂量大小或浓度高低在一定范围内成比例量效曲线：量反应与质反应,量反应的量效曲线（Dose response curve）,量反应的量效曲线-药理效应的强弱为连续性量的变化,最小有效剂量(阈剂量)最大效应(效能 efficacy)在一定范围内增加药物剂量，效应强度随之增加 ，所达到的药理效应极限效价强度(potency)作用性质相同的药物之间等效剂量的比较，（与剂量成反比）,变异性(variability),最大效应(maximum effect),药物浓度,效应强度,效能(maximum efficacy),药物浓度,效应强度,效价强度（potency）,产生最大效应的能力 反映药物的内在活性,引起等效反应的相对浓度或剂量 药物产生同一效应剂量比较,强度BACD,效能A=C=DB比较,质反应的量效曲线药理效应的强弱随剂量浓度的增减表现为性质的变化,纵坐标为动物反应阳性率半数有效量(ED50) 引起50%实验对象出现阳性反应时药量半数致死量(LD50)治疗指数,a. 区段反应率b. 累积反应率,药物安全性评价,治疗指数(therapeutic index) LD50/ED50安全范围(margin of safety) ED95LD5 之间的距离,治疗指数 (Therapeutic Index) 表示药物安全性,第三节药物的作用机制,理化反应参与或干扰细胞代谢影响生理物质转运影响酶的活性 影响细胞膜离子通道影响核酸代谢影响免疫机制非特异性作用受体,第 四 节药物与受体,存在于细胞膜上、胞浆或胞核中的特殊蛋白质，能识别和传递信息，当与内源性神经递质、激素、自体活性物质或药物等配体(1igand)结合后，通过中介的信息放大系统，产生生理或药理效应。,一、受体概念与特性,内源性配体,功能蛋白,细胞膜或细胞内 可识别微量化学物质 介导细胞信号传导,Receptor,药物,受体的特性：,灵敏性 特异性 饱和性多样性可逆性 可调节性,二、受体类型 (Receptor classes),(一)离子通道型受体 (二) G蛋白偶联受体(三)酪氨酸激酶受体(四)细胞内受体,1. 门控离子通道型受体（离子通道型受体，Ligand-Gated Channels） 配体：N-Ach、GABA、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）,4-5个亚单位（肽链）组成，反复4次穿过细胞膜,受体活化 离子通道开放 膜去极化 或超极化,2. G-蛋白 (鸟苷酸结合调节蛋白) 细胞膜内侧，由、 亚单位组成 Gs：激活AC cAMP Gi： 抑制AC cAMP,肽链，7个-螺旋反复穿过细胞膜 氨基酸组成不同导致配体特异性 细胞内部分有GP结合区,3. 具酪氨酸激酶活性的受体 （Receptors with tyrosine kinase activity） 细胞外段，与配体结合区 中间段，穿透细胞膜 细胞内段，酪氨酸激酶,配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子,配体与细胞外段结合 构型改变 酪氨酸激酶活化 残基磷酸化 激活细胞内蛋白激酶 DNA、RNA合成加速 蛋白合成加速 产生生物学效应,4. 细胞内受体 （Intracellular Receptor）,配体 皮质激素、性激素、甲状腺激素、Vit.D,Intracellular Mechanism: Steroid,Effect,G-蛋白偶联受体,配体门控离子通道受体,酪氨酸激酶受体,catalysis,binding,效应器,GTP,GDP,DNA结合结构域,细胞内受体,三、药物与受体的相互作用的学说,受体学说1. 占领学说（occupation theory） 2速率学说(rate theory)： 药物作用与药物分子和受体结合分离的速率有关。 3二态学说(two model theory)： 受体存在活化态和失活态。,四、受体与药物的反应动力学受体结合量与效应的关系： D+R DR E,受体相对结合量（DR / RT）决定效应的相对强弱（E/Emax）,E DR D Emax RT KD+D,=,=,KD值为EC50时的药物浓度值,D = 0,效应为,0,D,K,D,DR / R,T,= 100%,达最大效应,DR / R,T,= 50%,即,EC,50,时，,K,D,= D,亲和力 (Affinity),100% 0,内在活性 (Intrinsic activity, ),激动药（Agonist） = 100部分激动药 (Partial agonist) 0% 100% 拮抗药 （Antagonist） = 0,五、作用于受体的药物分类,与激动药竞争相同受体，结合是可逆的增加拮抗药剂量，激动药量效曲线平行右移激动药最大效能Emax不变= 0,1、竞争性拮抗药,激动药 递增剂量的竞争性拮抗药,激动药,剂量比,对数浓度（激动药 ）,最大效应（%）,2、非竞争性拮抗药 结合是不可逆的增加激动药也不能取消拮抗药的作用激动药量效曲线右移，但不平行激动药Emax下降，量效曲线下移,激动药,药物的对数浓度,最大效应（%）,六