贝伐珠单抗抗血管机制

抗血管生成药物在控制肿瘤中的价值,内容,抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，通过多种作用控制肿瘤贝伐珠单抗持续应用，持续抑制血管生成，维持肿瘤控制,2,抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素,在多个肿瘤类型中，血管生成是肿瘤发生发展的关键驱动因素1,肿瘤直径2mm时，其存活与生长需要独立的血液供应 14肿瘤血管生成，为肿瘤细胞提供血氧，使肿瘤不断发展、转移,1. Folkman. In: Kufe, Pollock, Weichselbaum, eds. Cancer Medicine(Holland). 6th ed. Hamilton, Ontario: BC Decker; 2000; 2. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 3.Folkman. NEJM 1971; 4. Folkman. J Natl Cancer Inst 1990,4,肿瘤,血管,影响临床疗效的重要原因之一是肿瘤组织血管异常,肿瘤内血管系统结构异常,1. Jain, et al. Nat Med 2001; 2. Carmeliet, et al. Nat Rev Drug Discov 2011,肿瘤内血管壁的细胞功能异常1,2有效药物无法到达肿瘤组织,A 正常血管,B 异常血管,血管生成的关键调节因素是VEGF和其受体的相互作用15，高VEGF水平与不佳的临床预后相关619,6,1. Ferrara. Endocr Rev 2004; 2. Hicklin, Ellis. JCO 2005; 3. Baka, et al. Expert Opin Ther Targets 2006; 4. Morabito, et al. Oncologist 2006; 5. de Vries, et al. Science 1992; 6.Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 7. Jain. Science 2005; 8. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 9. Jain. Nat Med 2001; 10. Inoue, et al. Cancer Cell 2002; 11. Margolin. Curr Oncol Rep 2002; 12. Hu, et al. Am J Pathol 2002，1.Hicklin, Ellis. JCO 2005; 2. Ferrara. Endocr Rev 2004; 3. Ferrara, et al. Nat Rev Drug Discov 2004; 4. Margolin. Curr Oncol Rep 2002; 5. Kaya, et al. Respir Med 2004; 6. Des Guetz, et al. Br J Cancer 2006; 7. OByrne, et al. Br J Cancer 2000; 8. Yuan, et al. Int J Cancer(Pred Oncol) 2000; 9. Imoto, et al. J Thorac Cardiovasc Surg 1998; 10. Galizia, et al. Clin Cancer Res 2004; 11. Ishigami, et al. Br J Cancer 1998; 12. Escudier, et al. Lancet 2007; 13. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 14. Ferrara, Davis-Smyth. Endocr Rev 1997,VEGF,VEGF受体,促进现有内皮细胞的存活1,2,68,有助于血管异常化1,2,6,7,9,刺激新血管生长1,2,68,10,增加血管通透性11,12,内容,抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，通过多种作用控制肿瘤贝伐珠单抗持续应用，持续抑制血管生成，维持肿瘤控制,7,贝伐珠单抗精准靶向VEGF，抑制血管生成，持续控制肿瘤1,2,8,贝伐珠单抗,VEGF 受体,VEGF,1. Avastin Summary of Product Characteristics; 2. Presta, et al. Cancer Res 1997; 3. Avastin prescribing information, http:/www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000582/WC500029271.pdf,贝伐珠单抗阻止VEGF与受体的结合 1,2贝伐珠单抗的清除半衰期长（约20天），有助于持续控制肿瘤3,对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用能提高疗效120,1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. OConnor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006; 6.Escudier, etal. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 11.Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 15. Ribeiro, et al. Respirology 2009; 16.Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010; 19. Huynh, et al. JHepatol 2008; 20. Ninomiya, et al. J Surg Res2009,现有肿瘤血管系统的退化13,抑制新血管的生长13,8,改善现存血管系统的抗通透性1113,9,现有肿瘤血管系统的退化,贝伐珠单抗导致现有肿瘤血管系统的退化12,1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Hu, et al. Am J Pathol 2002,11,无贝伐珠单抗,有贝伐珠单抗,临床前证据 1: 治疗开始时加入抗VEGF抗体的非常重要1,抗VEGF治疗后，给药48小时内，血管和肿瘤体积明显降低 1,1. OConnor, et al. Clin Cancer Res 2009,12,Figure reprinted with permission from OConnor JP, et al. Clin Cancer Res 2009;15:667482, Figure 1B,人结直肠癌移植瘤模型中，进行抗VEGF抗体G6-31治疗，采用微型计算机血管造影评估体外肿瘤血管系统,临床前证据 2: 降低MVD1,在带有人结肠腺癌(LS174T)的免疫缺陷小鼠(SCID)中，研究贝伐珠单抗*对MVD的作用1受试动物接受0.2mL(492g/mL)贝伐珠单抗或生理盐水 i.p.或 i.v.推注；在治疗后6小时到11天的不同时间点进行评估与对照组相比，抗VEGF治疗显著降低 LS174T肿瘤的血管通透性及血管体积(p30%,实线表示显著减少(p0.05) Figure reprinted by permission from Macmillan Publishers Ltd: Willett, et al. Nat Med;10(2):1457, copyright 2004,抑制新生血管,贝伐珠单抗抑制新血管生长12，持续控制肿瘤生长37,16,1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008，3Blazer, et al. JCO 2008; 4. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 5. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 6. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 7. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008,无贝伐珠单抗,有贝伐珠单抗,应用VEGF 抑制剂（1天）,应用VEGF抑制剂（2天）,应用VEGF抑制剂（7天）,基 线,持续使用VEGF抑制剂，能持续控制肿瘤血管,改善现存血管系统的通透性,降低现存血管通透性，进行抗肿瘤作用1,2,19,血管直径降低4,组织间隙液压下降13,1. Willett, et al. Nat Med 2004; 2. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 3. Tobelem. Targ Oncol 2007; 4. Yuan, et al. PNAS USA 1996; 5. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 6. Prager, et al. Mol Oncol 2010,有效药物到达肿瘤组织,临床前证据 1:接受贝伐珠单抗治疗后，血管通透性下降1，超过50%,1. Prager, et al. Mol Oncol 2010,20,暴露于肿瘤VEGF中的人脐静脉内皮细胞，接受贝伐珠单抗治疗后，渗透率显著下降,*p0.05,存在乳腺癌细胞株(MDA-MB231)的VEGF时，贝伐珠单抗降低血管渗通性1,对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用都有助于疗效的提高120,1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. OConnor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006; 6.Escudier, etal. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 11.Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 15. Ribeiro, et al. Respirology 2009; 16.Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010; 19. Huynh, et al. JHepatol 2008; 20. Ninomiya, et al. J Surg Res2009,现有肿瘤血管系统的退化13,抑制新血管的生长13,8,对现存血管系统的抗通透性1113,21,肿瘤组织血管结构正常,肿瘤组织血管功能正常,内容,抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，通过多种作用控制肿瘤贝伐珠单抗持续应用，持续抑制血管生成，维持肿瘤控制,22,持续使用贝伐珠单抗抑制血管生成，持续控制肿瘤13,一线并持续抑制VEGF是转移性肿瘤患者的重要治疗策略16,23,1. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 2. Bagri, et al. Clin Cancer Res 2010; 3. Grothey, et al. JCO 2008; 4. Galizia, et al. Clin Cancer Res 2004; 5. Mancuso, et al. J Clin Invest 2006; 6. Vosseler, et al. Cancer Res 2005,贝伐珠单抗一线治疗：获得肿瘤控制,贝伐珠单抗持续应用：维持肿瘤控制,VEGF在肿瘤发生和发展的过程中持续表达15,肿瘤发展过程中，VEGF持续表达，甚至在出现次要通路时2,3,6,7,24,VEGF,VEGFbFGFTGF-1,VEGFbFGFTGF-1PLGF,VEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGF,VEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGFPleiotrophin,VEGF持续表达3,1. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 2. Kim, et al. Nature 1993; 3. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology. Vol 2. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2005; 4. Ferrara, et al. Nat Med 2003; 5. Inoue, et al. Cancer Cell 2002; 6. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 7. Melnyk, et al. J Urol 1999 8. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles and Practice of Oncology. Vol 2. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2005; 9. Mukhopadhyay, Datta. Semin Cancer Biol 2004,不同于直接作用于肿瘤组织的药物，贝伐珠单抗作用于肿瘤微环境，很少出现获得性耐药1,1。Robert S Kerbel, carcinogenesis vol.21 No.3 pp505-515.2000； 2.Luis A. Diaz Jr， Nature 11219， 3. Sandra Misale, Nature 11156； 4 Wilkins; 2005; 5. Mukhopadhyay, Datta. Semin Cancer Biol 2004,25,作用于肿瘤细胞：基因不稳定，持续使用EGFR抑制剂5-6月后使KRAS状态发生改变2、3,生长因子,EGFR,RAS,RAF,MEK,ERK,PI3K,AKT,mTOR,VEGF遗传学稳定8、9,其他,血管内皮细胞,VEGF,贝伐珠单抗,作用于肿瘤微环境：VEGF基因稳定4、5,临床前证据:使用贝伐珠单抗持续抑制血管生成，肿瘤得到长期控制1,与对照组相比，使用抗VEGF治疗持续时间长，肿瘤抑制和生存期的显著延长,26,1. Bagri, et al. Clin Cancer Res 2010,Figures reprinted with permission from Bagri A, et al. Clin Cancer Res 2010;16:3887900, Figures 2A and B,小鼠人结肠癌移植瘤模型1,临床证据：持续使用贝伐珠单抗，获得显著临床疗效1,2,NO16966研究中，中位PFS的显著延长主要见于贝伐珠单抗持续应用直至疾病进展的患者1,2,27,1. Saltz, et al. ASCO GI 2007(Abstract); 2. Saltz, et al. JCO 2008,随机III期研究显示，一线贝伐珠单抗联合化疗后维持治疗显著改善PFS1/PFS2/TT2PD/OS1,1. Koopman M, et al. 2013 ASCO Abstract 3502.,28,CAIRO-3研究1,观察性研究和随机III期研究均证明，进展后使用贝伐珠单抗治疗仍有显著生存获益1-3,在一项非随机、观察性研究（BRiTE）中，贝伐珠单抗联合化疗治疗mCRC，与疾病进展即停用贝伐珠单抗的患者相比，进展后继续贝伐珠单抗治疗者的中位OS更长（分别为31.8个月和19.9个月，HR=0.48, p0.001）1,29,1. Grothey, et al. JCO 2008; 2. Grothey, et al. ASCO 2007(Abstract and poster)；3。Bennouna J, et al. Lancet Oncol 2012; doi:10.1016/S1470-2045(12)70516-8.,期望得到目前正在进行的前瞻性III期临床研究的确认,TLM研究3,贝伐珠单抗抑制血管，控制肿瘤得到广泛应证,1, Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2. Saltz, et al. JCO 2008; 3. Sandler, et al. NEJM 2006 4. Reck, et al. JCO 2009; 5. Gray, et al. JCO 2009; 6. Avastin SmPC 7. Escudier, et al. Lancet 2007; 8. Rini, et al. JCO 2008, 9. Friedman et al. J Clin Oncol 2009; 10. Burger et al ASCO 2010: 11. Perren et al., ESMO 201012. Koopman M, et al. 2013 ASCO Abstract 3502. 13. Published online November 16, 201214. Lopez-Chavez, et al. J Thorac Oncol 2012; 15. Gridelli, et al. Clin Lung Cancer 2011; 16. NCT01250379; 17. NCT01706120; 18.Burger, et al. NEJM 2011,mCRC,mNSCLC,mBC,mRCC,AVF2107g1OS:+4.7 月 HR=0.66p0.001,NO 16966PFS: HR=0.83p=0.0023,E45993OS:+3.9月HR=0.79p=0.003,E21005PFS:+5.3 月HR=0.48p0.0001,AVOREN7PFS:+4.8月HR=0.63p=0.0001,AVAiL4PFS: HR=0.75p=0.003,AVADO6PFS: HR=0.67p=0.0002,CALGB 902068PFS: HR=0.71p0.0001,BRAIN96 月 PFS: 50% vs. 15% in historical controls,rGBM,OC,GOG 21810PFS:+6.2 月HR=0.64p0.0001,ICON-711PFS: HR=0.79p=0.001,OCEANSPFS: HR=0.484p0.0001,TANIA16: 主要研究终点：PFS,AVALL15主要研究终点：OS,MITO-1617主要研究终点：PFS,MO28347主要研究终点：OS,TML(ML18147)13PFS: 5.7 vs 4.1月OS：11.2 vs 9.8 月HR=0.81 P=0.0062,跨线研究,持续治疗,GOG-021818PFS:14.1 vs 11.2 vs 10.3(HR 0.7/0.9;p:0.0001/0.08),CAIRO-312PFS2: 11.8vs10.5月HR=0.77; P=0.007OS: 21.7 vs 18.2月HR=0.80; P=0.035,ECOG：459914PFS: 10.3 vs 6.5月HR: 0.64, p0.001OS: 20.9 vs 10.2月 HR：0.75，p=0.03,总结,1. Folkman. In: Kufe, Pollock, Weichselbaum, eds. Cancer Medicine(Holland). 6th ed. Hamilton, Ontario: BC Decker; 2000; 2. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 3. Kim, et al. Nature 1993; 4. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology. Vol 2. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2005; 5.Ferrara, et al. Nat Med 2003; 6. Avastin Summaryof Product Characte