作用于肾上腺素受体的药

1,肾上腺素受体激动药adrenoceptor agonists,2,目的要求,掌握Adr、ISO、NA、DA的作用、作用原理、用途及不良反应熟悉麻黄碱、间羟胺的作用特点与用途熟悉肾上腺素受体激动药的分类与体内过程了解肾上腺素受体激动药的构效关系,3,第一节 分类及构效关系,定义：产生与交感N兴奋时相似效应的药物。一、拟肾上腺素药的分类和构效关系1、兴奋受体：NA、间羟胺2、兴奋受体：ISO3、兴奋、受体：Adr、麻黄碱4、兴奋、DA受体：DA,4,构效关系 5 6 位 位 HO 4 - CH CH-NH 3 2 HO 儿茶酚胺核 侧链,5,作用的强弱、时间长短、对受体的选择性等与下列因素有关：1、儿茶酚胺核（3、4位羟基）,6,2、位取代基,7,3、氨基取代基,8,第二节 受体激动药去甲肾上腺素 （noradrenaline，NA；norepinephrine，NE）,来源：主要由肾上腺素能神经末梢释放，也可由肾上腺髓质少量分泌。药用为人工合成品，化学性质不稳定，见光易失效、在中性尤其在碱性溶液易失效。在酸性溶液中较稳定。,9,【药动学】,给药方法：宜静脉滴注法给药 口服收缩胃黏膜血管，在碱性肠液易分解。 皮下注射收缩血管，发生组织坏死。 静脉推注，引起BP急剧升高，心律紊乱。,10,给药方法：宜静脉滴注法给药 口服收缩胃黏膜，在碱性肠液易分解。 皮下注射收缩血管，发生组织坏死。 静脉推注，引起BP急剧升高，心律紊乱2、多分布于受去甲肾上腺素能神经支配的心脏等脏器以及肾上腺髓质中。 3、代谢 、排泄,【药动学】,11,【作用机制】选择性激动1和2受体对心脏1受体作用较弱对2受体几无作用,12,【药理作用】1收缩血管强激动小A和小V的1-R，收缩 皮肤黏膜肾血管脑、肝、肠系膜血管骨骼肌血管冠状动脉血管舒张1）心脏兴奋，心肌的代谢产物（如腺苷）2）BP，冠状血管的灌注压力，冠脉流量2兴奋心脏弱激动心脏的1-R心肌力，传导，HR则可因BP而反射性过大剂量，心脏自动节律性增加，也会出现心律失常，但较肾上腺素少见。3升高血压/外周血管收缩，外周阻力,动脉血压:血液对动脉管壁的侧压力 收缩压:心室射血时，动脉血压升到最高点数值。 舒张压:心室舒张末期，动脉血压降到最低点的数值。 脉压=收缩压-舒张压,14,【临床用途】1、休克 主要用于各种休克（但出血性体克禁用）早期血压骤降时，用小剂量NA短时间静脉滴注，使收缩压维持在12kPa左右，以保证心、脑等重要器官的血液供应。 暂时措施,15,2、药物中毒性低血压中枢抑制药中毒可引起低血压，用NA静脉滴注，可使血压回升，维持于正常水平。3、上消化道出血1-3 mg稀释后口服给药，能收缩胃粘膜血管。,16,【不良反应】1局部组织缺血性坏死时间、浓度、渗漏。防治方法： （1）更换注射部位 （2）热敷 （3）局部封闭-受体阻断药酚妥拉明或普鲁卡因,17,2急性肾功能衰竭滴注时间过长或剂量过大，使肾脏血管剧烈收缩，产生少尿、无尿和肾实质损伤3停药反应：突然停药，引起低血压。,禁忌症高血压、动脉硬化症及器质性心脏病人禁用少尿、无尿、严重微循环障碍病人禁用,18,间羟胺（metaraminol, 阿拉明, aramine）【作用原理】 1、兴奋受体直接 2、促进肾上腺素能N释放递质间接,19,【作用特点】（与NA比较） 1作用缓慢、温和而持久 2对心率影响不明显 3不良反应比较少-不易引起心律失常和少尿 4给药方便-静滴，肌注 5可产生快速耐受性,【临床用途】 作为NA的代用品，用于各种休克早期，术后或腰麻后的休克,20,来源： 肾上腺髓质的嗜铬细胞分泌，先合成,苯乙醇胺- N-甲基转移酶,Adr,第三节 、受体激动药肾上腺素（Adrenaline，Adr）,NA,药用品：家畜肾上腺提取，人工合成,21,【体内过程】 1.口服：大部分被肠液破坏，吸收后在肠黏膜、肝内破坏，故口服达不到有效血药浓度。 2.sc.：因局部血管收缩而吸收慢，维持时间 1 h左右。 3.im.：较sc.吸收快，维持10-30min。,一般以sc.为宜,22,【作用机制】直接兴奋和受体。【药理作用】1兴奋心脏（1） HR、心肌力、传导 、心输出量、耗氧量舒张冠状血管，改善心肌的血液供应，且作用迅速，是一个强效的心脏兴奋药；如剂量大或静脉注射快，可引起心律失常,23,2收缩或舒张血管 主要作用于小动脉及毛细血管前括约肌兴奋受体血管收缩(皮肤粘膜、肾和内脏血管) 兴奋2受体血管扩张(骨骼肌、肝脏、冠状动脉) 敏感性2,小剂量,大剂量,24,3. 升高/降低血压 不同剂量对血管、血压的影响,25,-R,-R,-R,Adr升压作用的翻转：用酚妥拉明（受体阻断药）后, 再用Adr,只出现降压作用,大剂量单次iv. Adr,大剂量单次iv. Adr,26,？精神病患者口服氯丙嗪引起低血压（受体阻断），可否用Adr纠正？应该用什么药物解救?,27,4舒张支气管平滑肌原理：兴奋2及抑制肥大细胞释放过敏物质。使支气管粘膜血管收缩，降低毛细血管的通透性，有利于消除支气管粘膜水肿。5促进代谢：可使血糖升高、脂肪分解1)受体和2受体的激动，机体代谢,治疗量下，可使耗氧量升高20%-30%；2)血糖,减少外周组织对糖的摄取利用；3)血液中游离脂肪酸,激活甘油三酯酶加速脂肪分解。,28,【用途】 1心脏骤停 静脉滴注或心室内注射（强心剂） 心脏复苏三联针：Adr,Atropine,利多卡因,抗心律失常药，有除颤作用,M受体阻断剂，可阻断迷走神经对心脏的抑制作用,29,2过敏性休克首选药0.1%，先s.c. 0.30.5 ml之后作静脉穿刺注入0.10.2 ml继以5%葡萄糖液滴注，保持静脉给药通畅 1） 过敏性休克的生理病理变化,30,过敏性休克病理变化及肾上腺素治疗后的情况,31,首选原理：快、强、给药方便（静脉注射、肌内注射、皮下注射）,消除过敏性休克时因血管扩张、心脏抑制所致的BP下降消除喉头水肿、气管痉挛所致的呼吸困难,兴奋2受体舒张支气管平滑肌和抑制过敏物质释放,兴奋受体收缩血管，血管通透性,兴奋1受体兴奋心脏，回心血量，心输出量,32,3支气管哮喘急性发作4局部止血-鼻粘膜、牙龈出血5与局麻药合用于小手术 合用的目的：（1）减少局部出血 （2）延长麻醉时间 （3）减少麻药吸收中毒,33,【不良反应】心悸、头痛、烦躁不安、血压升高过量或静脉注射过快：脑出血、心律失常等,禁忌症：器质性心脏病、高血压、糖尿病及甲亢等,34,【来源】 合成NA的前体物，药用品为人工合成【体内过程】 1. 因口服在肠和肝破坏，一般采用iv滴注； 2. 在体内迅速被COMT和MAO破坏，作用时间短； 3. 不易透过血脑屏障，几无中枢作用。,多巴胺（dopamine,DA）,35,【作用原理】 兴奋DA、和受体。,36,(+) DA受体,小剂量(2g/kg/分),血管扩张,肾、肠系膜、冠脉, 2-5g/kg/分,心血管作用,(+)心1受体,心脏兴奋,5-10g/kg/分,(+) 1受体,收缩血管,心 输出量,促进神经末梢释放NA,【药理作用】,37,2舒张血管 小剂量：激动D1 舒张肾、肠系膜和冠状动脉 大剂量：激动受体收缩皮肤、粘膜、骨骼肌血管，总外周阻力,3血压 小/中剂量：收缩压和脉压，对舒张压无作用或稍增加； 大剂量：收缩压和舒张压,1兴奋心脏（1，弱）心肌力，输出量，心率影响较少。,38,4.改善肾功能，增加尿量,39,【用途】1休克可用于各种休克。与其它拟肾上腺素药比较有如下特点： （1）心律失常少； （2）不影响肾功能； （3）加强心肌力： NADAISO （4）增加心输出量 ：NADA小A,58,-R,-R,-R,Adr升压作用的翻转：用酚妥拉明（受体阻断药）后, 再用Adr,只出现降压作用,大剂量单次iv. Adr,大剂量单次iv. Adr,59,？精神病患者口服氯丙嗪引起低血压（受体阻断），可否用Adr纠正？应该用什么药物解救?,60,2、兴奋心脏-强心肌收缩力、HR 、心排机制： 血压反射性兴奋交感N 阻滞2受体促进肾上腺素能N释递质（偶致心律失常）3、其他作用拟胆碱作用，使胃肠平滑肌兴奋拟组胺样作用，使胃酸分泌增加，皮肤潮红等,61,【临床用途】1、外周血管痉挛性疾病如肢端动脉痉挛性病、血栓闭塞性脉管炎等2、肾上腺嗜铬细胞瘤诊断、缓解该病引起的高血压危象/手术前的治疗3、休克扩张血管，改善微循环及兴奋心脏，增加心输出量治疗感染中毒性、心源性、神经性休克,62,4、急性心肌梗塞及充血性心力衰竭 5、对抗静脉滴注NA外漏引起的血管收缩6、男性勃起功能障碍（ED）,63,【不良反应】腹痛、腹泻、呕吐和诱发溃疡病胃炎，胃、十二指肠溃疡病静脉给药有时可引起严重的体位性低血压、心率加速，心律失常和心绞痛,拟胆碱作用，胃肠道平滑肌兴奋,组织胺样作用，胃酸分泌过多,缓慢注射或滴注,禁忌症消化性溃疡病、冠心病患者慎用。 低血压、严重动脉硬化、心脏器质性损害、肾功能减退者禁用。,64,（二）长效受体阻断药 酚苄明（phenoxybenzamine）,【药理作用】 1.非竞争性阻断-R，作用强、持久(维持3-4天) 2.阻断血管1受体 阻断代偿作用3.心率：反射作用和突前2受体阻断，抑制NA再摄取机制。4.有弱的抗组织胺与抗5-羟色胺作用。,BP,作用及作用原理与酚妥拉明相同，即有扩张血管及兴奋心脏,65,【临床应用】 1. 外周血管痉挛性疾病2. 休克，应补足血容 3. 嗜铬细胞瘤4. 前列腺增生引起的阻塞性排尿困难 【不良反应】体位性低血压、心律失常、鼻塞、胃肠刺激症、CNS抑制症状,66,1 受体阻断药哌唑嗪（prazosin）,对1 受体有较高的选择性对突触前膜2 受体阻断作用弱。扩张血管，降低外周阻力、引起血压下降，加快心率作用轻。临床用于高血压治疗。,67,第二节 受体阻滞药,定义：对抗去甲肾上腺素能N递质或拟肾上腺素药的型作用。,68,受体阻滞药,【药动学】1、口服吸收良好2、首过效应不同脂溶性高的药物主要在肝代谢；脂溶性低的药物则主要以原型由肾排泄3、生物利用度个体差异大（可相差425倍）,69,【药理作用】1、受体阻滞作用 1）抑制心脏-阻滞1受体 2）对血管的影响 收缩血管 阻滞血管2 抑制心脏反射性兴奋交感血管收缩,70,扩张血管阻滞肾小球旁细胞1-R肾素AngAng阻滞中枢受体外周交感N兴奋性递质释放 -R的兴奋作用 阻滞突触前膜受体递质释放,72,3）收缩气管阻滞2受体 对正常人影响较小， 对支气管哮喘病人,可诱发或加重哮喘。 4）抑制代谢糖：阻滞2受体，拮抗儿茶酚胺升高血糖作用；使给胰岛素后血糖恢复延缓；对低血糖病人及用胰岛素治疗者, 应慎重使用受体阻断药。脂肪：阻滞3受体，抑制脂肪分解,73,2、内在拟交感活性：吲哚洛尔阿普洛尔氧烯洛尔为受体的部分激动剂,作用较弱,副作用也较轻3、膜稳定作用： 大剂量可降低细胞膜对离子（钠、钾、钙）的通透性膜稳定作用。,74,【临床用途】1、快速性心律失常2、冠心病：心绞痛和心肌梗死3、高血压（高肾素性）：一线药4、充血性心力衰竭 （早期应用缓解症状）5、其他：甲状腺功能亢进及甲亢危象噻吗洛尔治疗原发性开角型青光眼防治偏头痛；酒精中毒 嗜铬细胞瘤和肥厚性心肌病,75,【不良反应】1、胃肠反应：恶心、呕吐、轻度腹泻2、过敏反应：皮疹、血小板减少3、诱发或加重支气管哮喘 4、心力衰竭（晚期）口服少见5、反跳现象6、ED,76,禁忌症：支气管哮喘、 严重心功不全、窦性心动过缓、房室传导阻滞、糖尿病者禁用。低血压、肝肾功不全者慎用。,77,78,普萘洛尔（propranolol,心得安）,本类药物的典型代表。其左旋体有较强的受体阻断作用，无内在拟交感活性，有膜稳定作用。【作用特点】 12， 无内在活性 首过效应个体差异大,79,【药动学】吸收: PO:90,首过消除(6070), F=30 分布: 血浆蛋白结合率约为90,t1/2 为2-5小时；PO血浆高峰浓度个体差异达20倍之多；易透过BBB和PB，也可分泌于乳汁中。 代谢: 肝脏，代谢产物经肾排。,80,【临床应用】,用于高血压、心绞痛、心律失常、甲亢等辅助治疗,81,第三节 、受体阻滞药拉贝洛尔（柳胺苄心定）,【作用原理】竞争性阻滞、受体,82,【药理作用】1、阻滞肾上腺素受体阻滞受体作用为心得安的1/61/4阻滞受体作用为酚妥拉明的1/101/6阻滞受体作用 阻滞受体作用其特点是：对心脏无抑制作用。,83,2、降血压作用 临床对各型高血压患者也有降压效果。 特点：降低外周血管阻力，但不减少心排出量及每次心搏量，且对卧位心率无影响，但可减慢立位和运动时的心率。 对高血压的疗效比单纯受体阻滞剂好。,84,【临床用途】1、原发型高血压： 轻、中度高血压，有效率为88% 对重度高血压的有效率为6080% 对常规降压药无效的顽固性高血压也有一定的降压作用。 可单用或与其它降压药联合应用。2、高血压伴冠心病。,85,【不良反应 】 头晕、乏力、胃肠道反应等。妊妇、哮喘、脑溢血患者禁静脉注射。,86,87,作业：一、问答题1、毛果芸香碱的药理作用是什么？2、新斯的明的药理作用和临床应用有哪些？3、阿托品的临床应用及其药理学基础是什么？4、简述阿托品的药理作用？5、肾上腺素受体激动药可分为哪几类？每类请举一代表药。6、简述去甲肾上腺素治疗上消化道出血的机制。7、简述肾上腺素治疗支气管哮喘的机制。,88,8、麻药注射液中，为什么要加微量肾上腺素？9、比较异丙肾上腺素与多巴胺的作用异同点？10、酚妥拉明的药理作用有哪些？11、受体阻断药的临床应用有哪些？二、论述题1、何谓“肾上腺素作用的翻转”2、临床上酚妥拉明、多巴胺、异丙肾上腺素、肾上腺素、间羟胺、去甲肾上腺素、山莨菪碱、阿托品均可用于抗休克治疗，请说明各个药物抗休克的特点并分析其机理。,89,1、下列何种神经末梢兴奋时释放NE、交感神经节前纤维、副交感神经节前纤维、副交感神经节后纤维、运动神经、交感神经节后纤维2、毛果芸香碱无下列哪种作用、降低眼内压、调节麻痹、调节痉挛、缩瞳、吸收后可使腺体分泌增加3、新斯的明治疗重症肌无力，产生胆碱能危象、表示药量不够，应增加药量 、表示药量过大，应减量或停药、应该用升压药对抗、应该用琥珀胆碱对抗、应该用中枢兴奋药对抗4、眼科散瞳或检查眼底最好选用、阿托品 毒扁豆碱、C毛果芸香碱 、后马托品、东莨菪碱5、能通过血脑屏障兴奋中枢引起失眠的拟肾上腺素是、麻黄碱 、肾上腺素 、去甲肾上腺素 、多巴胺 、异丙肾上腺素,90,低血压 如果能维持脑、肾、心脏的血流灌注，通常低血压本身不需强有力的直接治疗。正确的治疗措施：可将病人置于斜卧状态，并确保足够的液体量同时确定原发病并进行治疗。如果应用拟交感神经药仅为升高血压，而此时病人急需的治疗并不是升压时，往往会增加病人的死亡率。为保证脑和冠状动脉血液流量，拟交感神经药可在低血压危象时应用。在上述情况下如需收缩血管可使用直接作用于-受体的激动剂如去甲肾上腺素、新福林或甲氧明。直立性低血压即站立时血压过度下降。 理想的药物应主要提高静脉收缩性，同时相对少地收缩动脉以避免仰卧性高血压。目前尚无这种药物。用于治疗这种病的药物直接和间接激活1受体。,91,休克,特点是组织灌流不足，对多系统产生广泛影响。最终出现器官系统功能衰竭。休克