镇痛药

1,第19章 阿片类镇痛药、 药物依赖性与药物滥用,2,第一节 概述,疼痛疼痛是一种复杂的主观感觉，是机体受到伤害后产生的一种保护反应，常伴有不愉快的情绪反应。疼痛是一种症状，镇痛药可抑制疼痛，而防止过度疼痛造成生理功能紊乱，但不可滥用，以防掩盖病情。,3,疼痛的类型：,疼痛按痛觉冲动的发生部位分为：躯体痛内脏痛神经痛躯体疼痛又按其疼痛的性质分为：急性痛（锐痛）慢性痛（钝痛）,4,疼痛的调控：,谷氨酸和神经肽类是伤害性感觉传人末梢时释放的主要神经递质。谷氨酸 作用局限，将痛觉信号传递给下一级神经元，发生和消除均快快递质神经肽 作用扩散且同时持续影响多个神经元的兴奋性而使疼痛信号扩散，作用缓慢而持久慢递质二者协同调节突触后神经元放电特性，这可能与神经肽增加和延长谷氨酸的作用有关。疼痛调控的主导学说：“闸门学说”，痛觉过敏和痛觉超敏,5,阿片,阿片是罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物。,6,阿片类药物,阿片在十六世纪已被广泛应用于镇痛、止泻、止咳、解除焦虑和催眠。由于疗效显著，曾有“天赐良药”的称呼。阿片(opium)所含20多种生物碱可分为:菲类:吗啡(约占10%)和可待因镇痛异喹啉类:罂粟碱松弛平滑肌阿片类药物与机体的阿片受体结合并激动其而起作用，故称阿片类镇痛药,7,缓解疼痛的药物,阿片类镇痛药,解热镇痛抗炎药 局部麻醉药 某些抗抑郁药 对某些特殊疼痛有效的药物,是一类作用于中枢神经系统特定部位的阿片受体,在不影响患者意识状态下选择性地消除或缓解疼痛，并同时缓解疼痛引起的不愉快情绪的药物。反复应用易产生依赖性阿片类镇痛药、麻醉性镇痛药,8,第二节 阿片受体和内源性阿片肽,阿片受体：在脑和脊髓分布与疼痛的感受传导及整合部位一致，而且镇痛药与阿片受体的亲和力与其镇痛效力高度相关。 阿片受体的亚型：中枢至少有、 、 亚型。 吗啡的药理效应主要由受体介导。、受体为G蛋白耦联受体，通过耦联机制抑制AC，促进K+外流，抑制Ca2+内流，而减少神经递质释放和阻断痛觉传递。,激动不同阿片受体的效应,9,10,内源性阿片肽,阿片受体的内源性配体为阿片样活性肽（20种），统称为内源性阿片肽（内阿片肽）：-内啡肽 、脑啡肽 、强啡肽 、内吗啡肽和 、痛敏肽/孤啡肽内阿片肽起着神经递质或神经调质或神经激素的作用，常与其他神经递质共存，并对后者效应起重要调节作用。内阿片肽在机体起调控痛觉、神经内分泌、心血管活动、胃肠功能及免疫反应的作用。,阿片肽及药物对阿片受体亚型的影响,11,分类：,依据阿片类药物对不同亚型阿片受体的亲和力和内在活性的不同将药物分为：阿片受体激动药、部分激动药和拮抗药根据药理作用机制将镇痛药分为：1.吗啡及相关阿片受体激动药2.阿片受体部分激动药和激动-拮抗药3.其他镇痛药阿片受体拮抗药,12,13,第三节 吗啡及相关阿片受体激动药,指以吗啡为代表的阿片生物碱及其人工合成、半合成的衍生物,14,吗啡 （morphine）,1803年首先从阿片中提取到吗啡纯品。吗啡 morphine源自希腊梦幻女神Morphus。吗啡为阿片受体激动药的代表药 来源与构效关系吗啡为阿片中主要生物碱(约占10%) 基本骨架是氢化菲核，由于取代基的不同影响其内在活性，而使镇痛效应有差异，或成为吗啡的拮抗药。,15,药理作用,1.中枢神经系统1）镇痛作用 强大选择性镇痛作用，在镇痛的同时并不影响意识和其他感觉，对持续慢性钝痛效力强于间断性锐痛，对神经痛疗效较差。一般皮下注射；椎管内注射产生节段性镇痛，不影响意识和其他感觉。镇痛作用与激动中枢特定部位阿片受体有关2）镇静、致欣快作用 作用明显，能消除疼痛引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，提高对疼痛的耐受性。部分病人可产生欣快感。,16,吗啡对情绪的影响可能与激活边缘系统和蓝斑核的阿片受体，及中脑腹侧背盖区-伏隔核DA能神经通路与阿片受体/肽系统互动有关。,3）抑制呼吸 治疗量抑呼吸，使频率减慢，潮气量降低；剂量加大，抑制更强死因 激动延髓呼吸中枢阿片受体，降低了呼吸中枢对CO2张力的敏感性; 抑制桥脑呼吸调整中枢。 4）镇咳 有强大镇咳作用激动延髓孤束核的阿片受体,抑制咳嗽中枢。依赖性5）缩瞳 针尖样瞳孔6）其他中枢作用 呕吐,影响体温和内分泌,17,2.平滑肌,提高平滑肌和括约肌的张力、抑制推进蠕动，使便秘，诱发胆绞痛、致尿潴留、诱发哮喘对抗催产素对子宫的兴奋作用,延长产程。 3.心血管系统 通过促进组胺释放和抑制血管运动中枢,扩张外周血管；保护缺血心肌(激动1-R而激活线粒体KATP通道)；抑制呼吸使CO2蓄积,使脑血管扩张颅内压升高。 4.免疫抑制：吗啡对细胞和体液免疫均有抑制作用, 主要与受体激动有关。该作用在戒断症状出现期最为明显。 5.皮肤,18,吗啡作用机制,内源性阿片肽和阿片受体共同组成机体的“抗痛系统”。内阿片肽的镇痛等效应是通过：内阿片肽激动感觉神经末梢突触前、后膜的阿片受体后，使突触前膜递质释放减少，突触后膜超极化，而减弱或阻断神经冲动的传递；内阿片肽增加中枢下行抑制系统对脊髓背角感觉神经元的抑制作用而产生镇痛作用吗啡等阿片类镇痛药通过模拟内阿片肽对痛觉的调制功能，而产生镇痛作用。,吗啡作用机制,吗啡作用机制,通过G蛋白耦联机制抑制AC，促进K+外流，抑制Ca2+内流，使突触前膜神经递质释放减少、突触后膜超极化，而减弱或阻断痛觉信号的传递。,21,吗啡镇痛作用部位,(1)激动脊髓胶质区的受体,模拟内阿片肽的作用,减少谷氨酸和P物质的释放,从而阻断疼痛信息传入中枢，产生脊髓水平的镇痛作用;(2)激动脑室导水管周围灰质和丘脑内侧的受体,产生脊髓以上水平镇痛作用;(3)激动中脑边缘系统和蓝斑的受体而影响DA能神经功能,可消除疼痛的情绪反应,提高对疼痛的耐受性及产生欣快感;(4) 吗啡激动外周感觉神经末梢的阿片受体而产生外周镇痛作用。,22,体内过程,po.首关消除明显, 注射给药仅3%通过脑屏障,可透过胎盘屏障。吗啡为弱碱性生物碱，胃液中的浓度远高于血药浓度,乳汁药浓高于血液肝代谢,代谢物6-葡萄糖醛酸， 更易透过血脑屏障，镇痛活性强于吗啡，t1/2稍长，延长和加强吗啡的作用。经肾排泄, 肾功能不良可积蓄，少量经乳汁排泄,23,临床应用,1.镇痛 因易成瘾，除癌痛外，仅短期用于其它镇痛药无效的急性锐痛。缓解内脏绞痛+解痉药,用于心梗(镇静,扩血管)须血压正常。 2.心源性哮喘 强心甙+吸氧+iv吗啡效果显著。其机制可能是：扩血管，减负荷；镇静，稳情绪；降CO2敏感,平喘 减轻心脏负担,有利于肺水肿的消除注意：伴休克、昏迷、严重肺部疾患或多痰者禁用。其他原因致肺水肿也可用吗啡3.止泻,24,急性左心功能不全,肺水肿,肺换气功能降低,呼吸困难,扩血管，降低前后负荷,吗啡,降低呼吸中枢对CO2敏感性,镇静,CO2蓄积,呼吸急促、表浅（呼吸中枢）,精神紧张,急性肺水肿及吗啡的治疗作用,25,不良反应,1.副反应 2.耐受性和依赖性 反复应用产生,停药出现戒断症状。3.急性中毒 三大特征:昏迷、呼吸高度抑制、瞳孔极度缩小。常伴循环衰竭, 呼吸麻痹是致死的主要原因。中毒急救:人工呼吸、吸氧,iv.纳洛酮禁忌症 临产妇和哺乳妇、新生儿和婴儿、支气管哮喘及肺心病、颅脑损伤、严重肝功能减退患者禁用。,26,可待因(codeine,甲基吗啡),约10%在肝内脱甲基转变为吗啡。镇痛作用和镇咳作用分别是吗啡的1/12和1/4,持续时间相似；欣快感和依赖性弱于吗啡；镇咳剂量对呼吸抑制很弱。临床用于严重干咳、中等疼痛的镇痛，久用产生依赖性。,27,人工合成类,吗啡依赖性限制其应用,人工合成镇痛而依赖性较小的药物.哌替啶(pethidine,杜冷丁)【作用特点】1.较吗啡镇痛作用弱，持续时间亦短。 2.镇静、抑制呼吸、致欣快和扩血管作用与吗啡相当，也致颅内压升高。镇咳不明显。3.对胃肠平滑肌兴奋作用弱于吗啡，不引起便秘，不对抗催产素的作用。4.成瘾性较吗啡轻。,28,临床用途,1.镇痛：代替吗啡用于各种急性剧痛;内脏绞痛+解痉药；哌替啶可过胎盘,新生儿对其呼吸抑制作用极为敏感, 慎用于分娩镇痛,临产前24小时内不宜应用。2.心源性哮喘 代替吗啡，机制同。3.麻醉前给药及人工冬眠 较吗啡常用；冬眠合剂组分，婴儿用“冬非合剂”。不良反应急性中毒 除吗啡相似症状,有中枢兴奋症状纳洛酮不能解除,需抗惊厥药禁忌症 同吗啡。本药为MAO抑制剂。,29,美沙酮(methadone) 受体激动药,耐受性和依赖性发生慢,戒断症状较轻且易治疗。主要用于剧痛和阿片类戒毒替代治疗 芬太尼(fentanyl) 受体激动药强效镇痛，为吗啡的100倍,作用维持12h不单用于镇痛，主要用于麻醉辅助用药和静脉复合麻醉，或+氟哌利多 神经安定镇痛术芬太尼及其同系物对心血管影响小,常用于心血管手术麻醉。引起的呼吸抑制及肌肉僵直可用纳洛酮对抗，依赖性90%）。此时：一是要对症治疗，消除稽延性症状；二是服用纳曲酮，使成瘾者吸毒时不再产