量效科室会定

解放军总医院宋青教授报告： 1例足月妊娠妇女发生重症胰腺炎。相继出现腹腔脓肿、肠瘘、急性肺损伤、消化道大出血、结肠穿孔、腹腔间隙综合征、脓毒性休克等多种并发症，在进行胃肠减压、穿刺引流、手术清创、持续血滤等治疗的同时，使用了乌司他丁。 治疗过程中可以看到，伴随每一次全身情况恶化，在增加乌司他丁剂量后均可得到较明显缓解，使得乌司他丁使用剂量从最初的80万U/d逐步被调高到1000万U/d。 该患者（包括其胎儿）最终获救。当然这不仅是乌司他丁的功绩，但超大剂量乌司他丁功不可没。,值得关注的一些临床报道（一）,2,上海长征医院景炳文教授的报道 某男，车祸致右股骨、右胫腓骨粉碎性骨折。入院3天后突然出现咳嗽、胸闷、呼吸困难。CT示两肺弥漫性浸润改变。诊断为急性脂肪肺栓塞引起严重低氧血症。 会诊后加用乌司他丁，30万U，每6小时1次。白蛋白20g+速尿20mg，每8小时1次，快速滴入。 之后又加大甲强龙至280mg，每6小时1次，乌司他丁60万，每6小时1次。白蛋白20g+速尿40mg，每6小时1次。其它治疗不变 7天后病情改善并渐稳定。氧合改善并渐趋于正常。最终完成骨科内固定术，病情稳定，康复出院。,3,值得关注的一些临床报道（二）,4,内容提要,体内乌司他丁与疾病或炎症反应的关系,天普洛安（乌司他丁）的量效关系,天普洛安（乌司他丁）的安全性,1,2,3,炎症反应促进乌司他丁从前体大量释放抑制蛋白酶活性，阻断炎症反应,先天免疫细胞对炎症的反应,细胞炎性反应,炎症反应期间释放的丝氨酸蛋白酶（胰蛋白酶家族）,Ken-ichiro Inoue.et al, J. Clin. Biochem. Nutr. 2008; 43:139142.,体内缺失乌司他丁的动物，大量白细胞被羁押在各器官,* P 0.05 与对照组鼠对比*P 0.01与对照组鼠对比# P 0.05与LPS组鼠比较 #P 0.01与LPS组鼠比较,中性粒细胞/平方毫米,中性粒细胞/平方毫米,中性粒细胞/平方毫米,Ken-Ichiro Inoue, et al. Mol Pharmacol.2005; 67: 673680.,kidney,liver,lung,体内缺失乌司他丁的动物，各器官细胞损伤明显加重,Ken-Ichiro Inoue, et al: Mol Pharmacol 67:673680, 2005,UTI缺陷 鼠注射LPS；自然野生鼠注射LPS；(C) UTI缺陷鼠注射对照剂; (D) 自然野生鼠注射对照剂,乌司他丁前体浓度低的患者更可能出现休克与死亡,The Journal of Infectious Diseases 2003, 188:91926,血浆IIp浓度,mg/L,血浆IIp浓度,mg/L,死亡患者乌司他丁前体浓度更低,休克患者乌司他丁前体浓度更低,ARDS患者肺泡中乌司他丁浓度不足以灭活PMNE,手术后ARDS患者肺泡灌洗液中粒细胞弹性蛋白酶和乌司他丁浓度明显升高，但是，乌司他丁升高的水平远远低于粒细胞弹性蛋白酶水平，不足以抑制弹性蛋白酶对肺组织的损伤。,Surg Today,Jpn J Surg(1999)29:1030-33,乌司他丁是保护机体免受炎性损害的重要物质当疾病进展到一定程度，体内乌司他丁水平严重不足，不足以灭活被激活的酶，不能抑制过度炎症反应对机体的损害,小 结,内容提要,体内乌司他丁与疾病或炎症反应的关系,天普洛安（乌司他丁）的量效关系,天普洛安（乌司他丁）的安全性,1,2,3,乌司他丁抑制炎症的效果与其浓度有密切依赖关系,对照; UTI 无LPS; LPS; LPS+UTI. * P 0.01 vs. control; P 0.01vs. LPS.,时间（小时）,TNF-（ng/1.2*106x细胞）,TNF-（ng/1.2*106x细胞）,LPS+ULI（U/ml）,Perenlei Molor-Erdene, et al. Am J Physiol. Heart Circ Physiol 288: H1265H1271, 2005.,乌司他丁显著降低LPS刺激引起的TNF-a水平,乌司他丁浓度越高，TNF-a浓度越低,UTI组下调肺湿/干比重，呈剂量依赖性,天普洛安对LPS肺损伤的保护作用具有剂量相关性,Effects of Urinary Trypsin Inhibitor on Lipopolysaccharide-Induced Acute Lung Injury in Rabbits Inflammation 2011,*P0.05 与仅用盐水组比较；P0.05 与仅用 LPS-比较；P0.01 vs.与仅用 LPS-比较,IL-8(pg/ml),W/D ratio,UTI组下调支气管灌洗液中炎症因子IL-8，呈剂量依赖性,Saline only：仅生理盐水组；UTI only：仅乌司他丁组；LPS only：仅脂多糖组； Low：UTI低剂量组（2,500 U/kg ）High：UTI高剂量组（25,000 U/kg）；,Saline only：仅生理盐水组；UTI only：仅乌司他丁组；LPS only：仅脂多糖组； Low：UTI低剂量组（2,500 U/kg ）High：UTI高剂量组（25,000 U/kg）；,Saline only：仅生理盐水组；UTI only：仅乌司他丁组；LPS only：仅脂多糖组； Low：UTI低剂量组（2,500 U/kg ）High：UTI高剂量组（25,000 U/kg）；,Saline only：仅生理盐水组；UTI only：仅乌司他丁组；LPS only：仅脂多糖组； Low：UTI低剂量组（2,500 U/kg ）High：UTI高剂量组（25,000 U/kg）；,*P0.05 仅与盐水组比较P0.05 仅与LPS组比较,乌司他丁对LPS肺损伤的保护作用具有剂量相关性,高剂量乌司他丁组,Effects of Urinary Trypsin Inhibitor on Lipopolysaccharide-Induced Acute Lung Injury in Rabbits Inflammation 2011,乌司他丁治疗肺组织中炎性细胞和红细胞浸润明显减少，显示乌司他丁对LPS肺损伤的保护作用具有剂量依赖性。,对照组,LPS诱导组,乌司他丁疗效存在剂量依赖关系-烧伤休克,Japan. J. Pharmacol. 1985; 37: 137-44,与对照组比较*P0.05,烧伤休克大鼠，在休克后几个时间点，生存率都随着乌司他丁剂量增加而提高,乌司他丁疗效存在剂量依赖关系-内毒素性休克,Japan. J. Pharmacol. 1985; 37: 137-44,与对照组比较*P0.05,内毒素休克大鼠，在休克后几个时间点，生存率随着乌司他丁剂量增加而提高,乌司他丁疗效存在剂量依赖关系-创伤性休克,Japan. J. Pharmacol. 1985; 37: 137-44,与对照组比较*P0.05,创伤性休克大鼠，在休克后几个时间点，生存率随着乌司他丁剂量增加而提高,乌司他丁疗效存在剂量依赖关系-失血性休克,Japan. J. Pharmacol. 1985; 37: 137-44,盐水; UTI 30,000 U/kg,i.v. UTI 50,000 U/kg静脉注射,平均动脉血压(mmHg),平均动脉血流(ml/min),失血性休克狗，平均动脉血压随剂量增加而升高,失血性休克狗，动脉血流量随剂量增加而升高,大剂量乌司他丁预防辐射引起的小鼠肺损伤,Pengtao Bao, et al. European Journal of Pharmacology 603 (2009) 114119.,辐射后4周、8周和24周，UTI治疗组血浆和支气管灌洗液中TGF-1水平都明显下降;大剂量40万U /kg/d预防注射组下降幅度更大,R: 对照组P1:UTI 40万U /kg/d, 辐射前治疗3d，辐射后治疗4d; P2:UTI 20万U /kg/d, 辐射前治疗3d，辐射后治疗4dA1:UTI 40万U /kg/d, 辐射后治疗7d; A2:UTI 20万U /kg/d, 辐射后治疗7d,P1,R,P2,A1,A2,P1,R,P2,A1,A2,TGF-1 (serum) ng/ml,TGF-1 (BALF) pg/ml,21,乌司他丁、1胸腺肽联合治疗严重脓毒症,对象与方法：多中心（21家三甲医院）、前瞻、随机、对照研究。第一阶段： 91例，对照组47例，治疗组44例。 治疗方案：常规治疗基础上，UTI 10万U，tid，1胸腺肽1.6mg/d，连续7天。第二阶段： 342例，对照组167例，治疗组175例。 治疗方案：常规治疗基础上，UTI 20万U，tid，1胸腺肽3.2mg/d，连续7天。,林洪远等，中华医学杂志，2007，87（7）：451-457,乌司他丁、1胸腺肽联合治疗严重脓毒症中华医学杂志，2007，87（7）：451-457,随着治疗剂量的调整，28天、90天的病死率及APACHE II评分明显降低,乌司他丁对重症脓毒症患者炎性反应的影响及疗效评价,重症脓毒症患者63例随机分成 对照组 ( 组, n = 21) UTI 1万U/kg/d组 ( 组, n = 21) UTI 2万U/kg/d组 ( 组, n = 21)治疗前及治疗后5d分别采外周血检测TNF -、IL - 1、IL - 10、MDA和SOD水平，并进行APACHE评分。记录28 d病死率。,倪红英，方强等.中国急救医学2008年4月第28卷第4期,乌司他丁2万U/kg/d抑制炎症介质,上调抗炎因子效果更加明显,倪红英，方强等.中国急救医学2008年4月第28卷第4期,2万U/kg/d剂量组乌司他丁下调TNF-更显著,2万U/kg/d剂量组乌司他丁下调MDA更显著,2万U/kg/d剂量组乌司他丁上调IL-10更显著,血清TNF-a(pg/ml),血清MDA(nmol/ml),血清IL-10(pg/ml),：对照组， ：乌司他丁1万/kg/d组， ：乌司他丁2万/kg/d组,*#,*#,#,*#,*#,#,*#,*#,与I组比较：*P0.05，*P0.01；与治疗前比较：#P0.05；与II组比较：P0.05,乌司他丁2万U/kg/d治疗能够明显改善重症脓毒症患者病情,并且降低28d的病死率,倪红英，方强等.中国急救医学2008年4月第28卷第4期,乌司他丁治疗后APACHEII评分显著下降，28天病死率也显著下降，且2万U/kg/d剂量组下降更显著,APACHEII评分,28天病死率,存活,死亡,*#,*#,*,*,与I组比较: * P0.01，与对照组比较: # P0.05,与I组比较:*P0.05,*P0.01,：对照组， ：乌司他丁1万/kg/d组， ：乌司他丁2万/kg/d组,患者分为2组，分别给予不同的乌司他丁治疗方案：每6小时静脉推注60万U首剂静脉推注10万U后继以10万U/h持续微泵注射 24小时 两组均可有效阻止SIRS向MODS的发展，进而缩短患者在ICU停留时间，降低住ICU期间的病死率，对近期临床预后有明显改善。,海南省人民医院何振扬主任提供了200多例急性循环衰竭患者的临床使用经验,27,经典案例,28,体内乌司他丁与疾病或炎症反应的关系,天普洛安（乌司他丁）的量效关系,天普洛安（乌司他丁）的安全性,1,2,3,内容提要,乌司他丁上市26年，在包括日本、中国及东南亚一带具有可靠的安全性,日本乌司他丁上市后研究数据显