明确突变晚期NSCLC患者如何最大化获益黄建安

明确晚期NSCLC患者基因突变使患者生存获益最大化,苏州大学附属第一医院黄建安,肺癌治疗的进展历程,/stories/lung-cancer-looking-back-and-moving-forward,NSCLC“个体化治疗”：基于组织学类型进行治疗,组织学类型对晚期NSCLC治疗决策的影响疗效：力比泰对非鳞癌的疗效更优安全性：在接受贝伐单抗治疗的鳞状细胞癌患者中可发生潜在致命性大出血索拉非尼禁用于鳞癌,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51Ohnson DH, et al. J Clin Oncol. 2004; 22(11): 2184-91 Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2010; 28(11):1835-1842,EGFR研究的进步,能否基于临床特征选择靶向药物？,36%的患者具有3个或以上临床特征预测因素(性别、种族、吸烟史和组织学分型)，但实际没有EGFR突变,Jackman DM, et al. Clin Cancer Res. 2009; 15(16): 5267-73.,1/3的决定是错误的！依据临床特征来筛选并不准确！,从组织学分型到分子学分型的演变,Lirissa A. Pikor, et al. Lung Cancer.2013;82:179-189.,多部指南均强调：不检测不TKI,ASCO2011指南：考虑用EGFR TKI进行一线治疗的非小细胞肺癌患者应该进行肿瘤EGFR突变检测来确定适合一线使用EGFR TKI还是一线使用化疗药物治疗,ESMO2014指南：进行个体化治疗决定前应有足够的组织材料进行组织学诊断和分子检测在疾病进展时应考虑重新检测应当系统检测EGFR/ALK在晚期非鳞非小细胞肺癌患者组织中进行标准检测I, A.,NCCN2015指南：对晚期非鳞NSCLC及不吸烟/小标本鳞癌的治疗强调了治疗前必须检测EGFR/ALK，并指出 “多重/下一代测序项目应该包含这2个靶点的检测”,卫生部中国原发性肺癌诊疗规范2015版：对于晚期NSCLC、腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌推荐进行EGFR/ALK检测EGFR敏感突变阴性或突变状况未知的患者，首选化疗,Reck M, et al. Annals of Oncology 25 (Supplement 3): iii27iii39. Azzoli CG, et al. J Clin Oncol 2009; 27(36): 6251-66.NCCN Guideline 2015 V7. 中国原发性肺癌诊疗规范 2015年版,2014年中国NSCLC的EGFR突变检测率仅40%,Xue C, et al. Lung Cancer 77 (2012) 371-375.Source: IMS Oncology Analyzer, MAT 1Q 2015,近60%患者为突变状态未知人群,中国EGFR突变检测流程及可能存在的问题,医生的检测意愿低,组织标本数量少；质量有待提高,医院规定：样品不能外送检测病理医生对EGFR检测的兴趣和参与度低检测能力低：院内检测实验室数量少检测质量低检测周期长院外检测质量参差不齐,成功开展EGFR突变检测的关键因素,选择合适的标本组织标本细胞学标本/血液标本？,病理评估和质量控制病理质控DNA提取及质控参与室间质评项目优化检测流程选择合适的方法缩短检测周期!,标本获取位置,原发灶 vs 转移灶不同位置取样分子水平存在一定程度异质性,Gerlinge M, et al. N Engl J Med.2012 Mar 8;366(10):883-92.,普遍存在的突变,原发灶多区域突变,转移灶多区域突变,单区域突变,肿瘤标本不同部位活检,组织标本是病理诊断的前提,NSCLC的标本及取得方法,原发肿瘤组织淋巴结组织其他转移病灶组织胸液或腹水或心包积液痰及气道分泌物血液,外科手术经内镜穿刺或活检或灌洗经胸壁穿刺或活检淋巴结穿刺或活检胸穿或心包穿刺抽液抽血,免疫组化分型,包括肺肉瘤，小细胞肺癌和大细胞神经内分泌癌TTF-1阳性对于肺原发肿瘤有特异性，但不适用于小细胞肺癌和大细胞神经内分泌癌神经内分泌标记物包括突触囊泡蛋白，嗜铬粒蛋白和CD56,Fan Z, et al. Surg Oncol Clin N Am 2011; 20:637653.,神经内分泌癌NE (+),鳞癌IHC p63/p40(+),腺癌IHC TTF1(+),NSCLC-NOSIHC (-),个体化治疗时代下的基因及基因组检测,Li T, et al. J Clin Oncol.2013 Mar 10;31(8):1039-49.,新鲜组织,2015 ASCO ctDNA检测技术新进展,Gridelli C, et al. Cancer Treatment Review, Mar 2014; 40(2):300-306,组织学标本是病理诊断的前提，并且不同的组织学类型直接影响晚期NSCLC治疗决策；组织标本可通过手术、穿刺、灌洗等多种方式从原发灶或者转移灶获取组织学标本是肿瘤分子学诊断的基础；靶向药物使用的前提是利用组织学标本进行对应靶点的检测测序技术和人类基因组学的发展进一步拓宽了组织学标本的价值；组织学标本是基因组学研究成果向临床应用转化的前提,如何最大限度的延长EGFR突变患者的总生存,药物选择全程管理,目前突变晚期NSCLC治疗药物的选择,化疗,顺铂,卡铂,健择,紫杉醇,多西他赛,长春瑞滨,力比泰,TKI,贝伐单抗,吉非替尼,厄洛替尼,阿法替尼,克唑替尼,唉克替尼,目前突变晚期NSCLC治疗药物的选择-EGFR,化疗,顺铂,卡铂,健择,紫杉醇,多西他赛,长春瑞滨,力比泰,TKI,贝伐单抗,吉非替尼,厄洛替尼,阿法替尼,克唑替尼,唉克替尼,Mok, et al. NEJM 2009; 2. Han et al. JCO 2012. 3. Maemondo, et al. NEJM 2010; 4. Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010; 5. Zhou, et al. Lancet Oncol 2011;6.Wu YL, et al. Ann Oncol. 2015. 7. Rosell et al. Lancet Oncol 2012.8.CH Yang, et al. Lancet Oncol. 2015,EGFR突变阳性一线治疗：TKI延长PFS,EGFR 靶基因改变60%,旁路激活20%,机制不明15-20%,Nature review, Clinical Oncology Augest,2014,1st -2ndEGFR-TKI治疗失败后的治疗选择？,目前正在研究的三代EGFR抑制剂,Yu,Riely,and Lovly Clinical Cancer Research 2014,Rociletinib治疗1st-TKI治疗失败的患者疗效良好,Sequist VI, et al. 2015 ASCO Abstract 8001.,AZD9291一线治疗EGFR突变患者疗效良好,Ramalingam S, et al. 2015 ASCO Abstract 8000.,D=终止治疗,目前突变晚期NSCLC治疗药物的选择-ALK,化疗,顺铂,卡铂,健择,紫杉醇,多西他赛,长春瑞滨,力比泰,TKI,贝伐单抗,吉非替尼,厄洛替尼,阿法替尼,克唑替尼,唉克替尼,PROFILE 1014：,Mok T, et al. 2014 ASCO Abstract 8002.,数据截止日期：2013年11月30日a 通过IRR进行评估b 单侧分层log-rank检测,克唑替尼一线治疗ALK突变患者延长PFS,Slide 18,1st ALK-TKI治疗失败后的治疗选择？,目前正在研究的二代ALK抑制剂,Gridelli C, et al. Cancer Treatment Review, Mar 2014; 40(2):300-306,Slide 21,Shaw et al NEJM 2014,Ceritinib治疗既往克唑替尼治疗失败的ALK+ NSCLC患者的疗效与安全性,EGFR突变患者的全程管理：化疗的地位,TKI,吉非替尼,厄洛替尼,阿法替尼,克唑替尼,AZD9291,Ceritinib,Alectinib,CO-1686,化疗,顺铂,卡铂,健择,紫杉醇,多西他赛,长春瑞滨,力比泰,贝伐单抗,TKI层出不穷突变患者真的不再需要化疗了吗?,Mok, et al. NEJM 2009; 2. Han et al. JCO 2012. 3. Maemondo, et al. NEJM 2010; 4. Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010; 5. Zhou, et al. Lancet Oncol 2011;6.Wu YL, et al. Ann Oncol. 2015. 7. Rosell et al. Lancet Oncol 2012.8.CH Yang, et al. Lancet Oncol. 2015,EGFR突变患者：一线TKI较化疗OS无显著性差异,Rosell,et al. N Engl J Med 2009;361(3): 958-67.,回顾性研究：TKI一线或二线应用PFS与OS无明显差异,TKI 的优化：用于一线或二线治疗的疗效无差异,PFS,OS,EGFR-TKI一线(n=113): 14mEGFR-TKI二线(n=113): 13m,EGFR-TKI一线(n=113): 28mEGFR-TKI二线(n=113): 27m,Gridelli C. et al. J Clin Oncol. 2012; 30(24): 3002-11.,化疗的优化：用于二线可能错失化疗的最佳时机,OPTIMAL研究EGFR突变患者只有都接受了化疗和EGFR-TKI，OS最长,Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520.,EGFR突变患者：化疗也是重要的治疗手段,IMPRESS研究含铂双药化疗是TKI治疗失败后的标准方案,随机不包括分层因素，对两类协变量进行校正：年龄(=65岁)，既往吉非替尼疗效 (SD vs. PR/CR)Mok TS, et al. 2014 ESMO Abstract LBA2.,Mok TS, et al. 2014 ESMO Abstract LBA2.,IMPRESS研究含铂双药化疗是TKI治疗失败后的标准方案,EGFR突变患者的全程管理：化疗/TKI都要用,站在