学时IR

Ischemia-Reperfusion Injury, IRI,郝卯林,缺血-再灌注损伤,病理生理学教研室,P141,概述IRI的原因及条件IRI的发生机制IRI时机体的功能及代谢变化防治IRI的病理生理学基础,讲述内容 (contents),病例,患者：男，58岁，上午8时，起床后感到胸闷，30 min后突感心胸前区剧烈绞痛，9时入急诊病房。体查：血压75/50mmHg，意识淡漠，心率65次/min，律齐。 心电图示：度房室传导阻滞。,冠脉造影,急诊手术：冠状动脉搭桥术。,术后患者出现阵发性心室颤动（室颤），立即给予除颤，后又反复发生室性心动过速、室颤，共计6次。 经给予利多卡因、小剂量异丙肾上腺素后心律转为窦性，血压平稳，意识清楚。,为什么在动脉搭桥术后出现严重的心律失常?,概念,在缺血基础上恢复血流后组织损伤反而加重，甚至发生不可逆性损伤的现象称为缺血再灌注损伤（ischemia-reperfusion Injury，IRI）,“钙反常”（ calcium paradox ) “氧反常”（ oxygen paradox ) “pH反常” （ pH paradox ),无钙溶液灌流大鼠心脏后，再用含钙溶液进行灌流，心肌细胞的损伤反而加重，称为钙反常。,低氧溶液灌注组织器官一定时间后，再恢复正常氧供应，组织损伤反而更趋严重，称为氧反常。,反 常,在再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，反而会加重缺血再灌注损伤，称为pH值反常。,概述IRI的原因及条件IRI的发生机制IRI时机体的功能及代谢变化防治IRI的病理生理学基础,IRI特点,缺血恢复血流可逆损伤不可逆损伤器官的普遍性,全身循环障碍后恢复血液供应 休克微循环再通,IRI的原因,全身循环障碍后恢复血液供应 组织器官缺血后血流恢复 心肺手术体外循环后心肺复苏 断肢再植、器官移植血供恢复等,IRI的原因,全身循环障碍后恢复血液供应 组织器官缺血后血流恢复 某一血管再通后,IRI的原因,冠脉解痉、各种动脉搭桥术、心脑血管栓塞再通（经皮腔内冠脉血管成形术，PTCA),缺血时间 侧支循环 需氧程度 再灌注条件,IRI 的条件,低温、低pH、低钠、低钙灌注再灌注损伤,缺血时间过短或过长都不易发生再灌注损伤。不同动物、不同器官再灌注损伤所需的缺血时间不同。动物：小动物较短，而大动物和人类较长,概述IRI的原因及条件IRI的发生机制IRI时机体的功能及代谢变化防治IRI的病理生理学基础,IRI的发生机制,自由基的概念与类型 自由基的代谢 IRI时氧自由基生成增多的机制 自由基的损伤作用,自由基（free radical),外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。,自由基分类,氧自由基：O2、OH 脂性自由基：L 、 LO 、LOO 其它：NO 、 Cl ,（oxygen free radical, OFR)由氧诱发的自由基,自由基特性：,化学性质非常活泼正常时浓度很低自由基反应一旦启动，即成连锁反应（引发、增殖、终止），在反应体系中加入少量 引发剂-启动整个反应过程 清除剂-抑制整个反应过程,活性氧（reactive oxygen species,ROS),概念,由氧形成的、化学性质较基态氧活泼的含氧代谢物质,种类,氧自由基单线态氧（1O2 ）、H2O2,自由基的代谢,自由基的产生,OH是活性氧中毒性最强的一种,自由基的产生,Haber-Weiss反应,Fenton 型Haber-Weiss反应,Fe2+ or Cu2+,此外，血红蛋白、肌红蛋白、CA及次黄嘌呤等氧化也可生成活性氧,O2,线粒体,9899%,ATP,12%,超氧阴离子 O2-羟自由基 OH单线态氧 1O2过氧化氢 H2O2,清除,酶性抗氧化剂非酶性抗氧化剂,IRI时氧自由基生成增多的机制,黄嘌呤氧化酶途径 中性粒细胞的聚集及激活 线粒体受损 儿茶酚胺的自身氧化,组织缺血,ATP降解,ADP AMP,次黄嘌呤,细胞内钙超载,钙依赖的蛋白水解酶,黄嘌呤,尿酸,O2,活性氧,损伤组织,10%,黄嘌呤氧化酶的形成增多,中心粒细胞的聚集和活化,NADPH +2O2 2O-2 +NADP+H+ NADH+2O2 2O-2 + NAD+H+,再灌注期，中心粒细胞吞噬时耗氧量显著增加，并产生大量氧自由基的现象，称为呼吸爆发。,线粒体受损,线粒体受损,儿茶酚胺自身氧化,自由基的损伤作用,膜脂质过氧化增强抑制蛋白质功能破坏核酸及染色体,1.膜脂质过氧化增强,1.膜脂质过氧化增强, 破坏膜的正常结构 间接抑制膜蛋白功能及信号传导通路 促进自由基及其它生物活性物质生成 减少ATP生成,2.抑制蛋白功能,3.破坏核酸及染色体,80%由OH所致,细胞内钙超载机制 钙超载引起再灌注损伤机制,细胞内钙超载的产生机制,各种原因引起的细胞内钙含量异常增多，并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象，称为钙超载（calcium overload）,细胞内Ca 2+的稳态调节,进入细胞的途径： 细胞膜钙通道 肌浆网钙通道,离开细胞的途径： 钙泵（生物膜） Na+-Ca2+交换,Na+/Ca2+交换异常 细胞内高Na+ 细胞内高H+ PKC活化 生物膜的损伤 细胞膜损伤 肌浆网膜损伤 线粒体损伤ATP,细胞内钙超载的产生机制,Na+/Ca2+交换异常,Na+,Na+,ADP,ATP, 细胞内高Na+直接激活Na+/Ca2+交换蛋白,Na+/Ca2+交换异常,Na+, 细胞内高H+间接激活Na+/Ca2+交换蛋白,H+,Na+/Ca2+交换异常, PKC间接激活Na+/Ca2+交换蛋白,1,PKC,促进氧自由基生成,钙超载引起再灌注损伤机制,XDXO,促进氧自由基生成 激活多种钙依赖性降解酶 ATP酶酸中毒 磷脂酶生物膜损伤 蛋白酶及核酶,钙超载引起再灌注损伤机制,促进氧自由基生成 激活多种酶 线粒体功能障碍,钙超载引起再灌注损伤机制,胞浆Ca2+ Ca2+向线粒体转移 利：胞浆Ca2+ 弊：消耗AIP、磷酸钙形成抑制氧化磷酸化,缺血再灌注,膜磷脂降解,释放大量趋化因子,黏附分子,白细胞增多,白细胞聚集、激活的机制,粘附分子（adhesion molecule) 指细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间粘附的一类大分子的总称。 功能：维持细胞结构完整 细胞信号转导,中性粒细胞介导的再灌注损伤,微血管损伤,微血管通透性自由基、粒细胞,微血管口径的改变内皮细胞肿胀缩血管物质扩血管物质,血液流变学改变白细胞粘附聚集、血流缓慢,血液流变学改变白细胞粘附聚集、血流缓慢,中性粒细胞介导的再灌注损伤,微血管损伤组织细胞损伤ROS、炎症因子,无复流现象(no-reflow phenomenon ) 恢复血液灌注后，缺血区依然得不到充分血流灌注的现象称无复流现象。,ROS,钙超载,中性粒聚集活化,IRI机制小结,概述IRI的原因及条件IRI的发生机制IRI时机体的功能及代谢变化防治IRI的病理生理学基础,一、心肌缺血-再灌注损伤的变化,再灌注性心律失常 特点：室性心律失常多见 发生机制： 钙超载 Na+-Ca2+反向转运 Ca2+内向电子流 延迟后除极心律失常 再灌注心肌动作电位的不均一性 折返性心律失常,（一）心功能的变化,再灌注性心律失常 心肌舒缩功能障碍 机制：钙超载 ROS,（一）心功能的变化,心肌顿抑（myocardial stunning） 指心肌短时间缺血后恢复再灌一段时间内心肌出现的可逆性收缩功能降低的现象。,（二）心肌能量代谢变化,缺血期：心肌ATP含量降低， 由于 ATP降解再灌注期：ATP下降,肌原纤维结构破坏 出现严重收缩带、肌丝断裂、溶解线粒体 线粒体肿胀、嵴断裂、溶解、空泡化,（三）心肌超微结构变化,二、肺缺血-再灌注损伤,概述IRI的原因及条件IRI的发生机制IRI时机体的功能及代谢变化防治IRI的病理生理学基础,IRI防治原则, 消除缺血原因，尽快恢复血供 控制再灌注条件 低压、低灌、低温、低钠、低钙、低PH 改善缺血组织代谢 补充葡萄糖、ATP、VitC、氢醌等, 清除自由基低分子清除剂