NSAIDs不良反应

NSAIDs的不良反应,引言,人类使用非甾体抗炎药（ nonsteroidal anti-inflammatory drugs , NSAIDs）已有100多年的历史；全球每天约有3千万人使用NSAIDs，仅美国每年就有710亿张NSAIDs处方。在国内，NSAIDs销量仅次于抗感染药，位居第二；NSAIDs致不良反应的发生率之高，同样不容忽视。在所有有关药物不良反应的报道中，NSAIDs占25。预防NSAIDs 的不良反应及如何改善抗炎药物治疗已成为医药工作者共同关注的课题！,NSAIDs百年历程,挑战非选择性NSAIDs胃肠损伤的百年难题,塞来昔布在中国获得,1960-,1998年,全球第一个选择性COX-2抑制剂- 塞来昔布，获FDA批准在美国上市,多种NSAIDs类药物纷纷面世，包括布洛芬、萘普生、萘丁美酮等,成功克隆环氧酶COX-1的同工酶COX-2,第一个NSAIDs阿司匹林诞生,1.向继洲主编. 药理学.科学出版社.2.Data on file. Pfizer Inc, New York, NY.,NSAIDs分类,COX-2抑制剂,传统NSAIDs,昔布类 塞来昔布（西乐葆）,水杨酸类阿司匹林,苯胺类（泰诺林百服宁) 非那西林,有机酸类,奈基烷酸奈丁美酮（瑞力芬）,吲哚类（酪酸）消炎痛（吲哚美辛）舒林酸（奇诺力）,昔康类美洛昔康（莫比可）,丙酸.苯乙酸 奈普生布洛芬（芬必得）双氯芬酸（扶他林）,COX-2抑制剂于99年后应用于临床,COX-2抑制剂：选择性COX-2抑制剂传统NSAIDs：非选择性COX-2抑制剂,近年撤市的NSAIDs,1982年上市仅4个月的苯恶洛芬(Benoxaprofen)、1983年上市29个月的佐灭酸(Zomepirac)、1987年上市16个月的舒洛芬(Suprofen)、1998年上市11个月的溴芬酸(Bromfenac)2004年9月30日因患者服用环氧化酶COX-2抑制剂万络导致心 血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回 万络撤出市场的罗非昔布(Rofecoxib)。其他药物发展史上是极为罕见的。,2005年4月美国FDA最新声明,目前市场上所有的非甾体抗炎药都可能存在心血管问题，而不是一两个药独有的问题要求药品生产厂家对OTC药物说明书进行修改，必须增加“有潜在的皮肤反应”的警告。对处方药说明书中加入可能引发心血管事件和胃肠道出血事件的黑框警示列举了可能产生心血管风险的21种非甾体类抗炎镇痛药，这些药中就包括我们比较常用的双氯芬酸钠、布洛芬、塞来昔布等,http:/www.FDA.gov/bbs/topics/news/2005/NEW01171.html,NSAIDs的不良反应,胃肠道不良反应血小板功能和出血心血管不良反应肾功能损伤肝功能损害变态反应其它,NSAIDs引起的胃部病变,1. 胃部不适2. 有症状的胃溃疡3. 重度GI副反应(PUB) 穿孔(perforation) 溃疡(ulcers) 出血(bleeding),NSAIDs造成的溃疡发生率约20%,Cheatum, et al. Clin Ther.1999;21:9921003.,OA或RA患者服用传统NSAIDS6个月，或因胃肠道不良反应停用,COX-2 假说 (1990s),Normal Tissue,Inflammation Site,Physiolgical ProstaglandinProduction,PathologicalProstaglandinProduction,COX-1Constitutive,COX-2Inducible,Arachidonic Acid,Normal Functions,Inflammation, pain, fever,NSAIDs,COX-2Inhibitors,CytokinesGrowth factors,+,CLASS (N=7982),VIGOR* (N=8076),Bombardier et al. N Engl J Med. 2000;343:1520; Silverstein et al. JAMA. 2000;284:1247; FDA Advisory Committee Meeting, 2001, Gaithersburg, Md; FDA Arthritis Advisory Committee, 2001, Gaithersburg, Md.,* Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research. Celecoxib Long-Term Arthritis Safety Study.,GI Outcomes With Coxibs: Study Designs,Bombardier et al. N Engl J Med. 2000;343:1520; FDA Advisory Committee Meeting, 2001. Gaithersburg, Md.,1 End PointClinical UGI Event,Cumulative incidence (%),2 End PointComplicated UGI Event,Cumulative incidence (%),Months of follow-up,0,Rofecoxib,Naproxen,0.0,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,2,4,6,8,10,12,(RR=0.46; P0.001),Rofecoxib,Naproxen,0,0.5,1.0,1.5,0,2,4,6,8,10,12,Months of follow-up,(RR=0.43; P=0.005),GI Outcomes of VIGOR Study,2 End PointSymptomatic Ulcers/Ulcer Complications,1 End PointUlcer Complications,Silverstein et al. JAMA. 2000;284:1247; FDA Arthritis Advisory Committee, 2001. Gaithersburg, Md.,4,3,2,1,0,0,100,200,300,380,Days,Celecoxib 400 mg bidDiclofenac 75 mg bidIbuprofen 800 mg tid,0,320,200,100,0,1,Days,2,% of patients,GI Outcomes of CLASS,% of patients,优于非选择性NSAIDs,相对风险 (95% CI),31项荟萃分析：上消化道安全性1 2006年Moore et al.,塞来昔布（200-400mg/d）和非选择性NSAIDs导致的上消化道不良事件比较1,劣于非选择性NSAIDs,1 Moore RA, et al. Arthritis Research & Therapy 2005, 7: R644-R665,荟萃分析了2003年10月以前，全部关于塞来昔布治疗关节炎的随机、双盲、对照研究，共计31项。纳入患者39,605例，平均用药时间7个月。,证据等级1a,Valdecoxib vs 非选择性 NSAIDs 有显著临床意义的上消化道事件,1.96%,0%,0.68%,0.39%,Long-Term, Open-Label Arthritis Trials,Placebo,Valdecoxib,NSAIDs,Valdecoxib,Controlled Arthritis Trials,*,8/1183,11/562,0/146,7/1791,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,Incidence (%),*P=0.05 vs other treatments. Events per 100 patient-years GI events = perforation, obstruction, and bleeding.,Data on file. Pharmacia Corporation.,0,5,10,15,20,Gastric,Duodenal,Placebo (n=61),Valdecoxib 40 mg bid (n=60),Naproxen 500 mg bid (n=60),% of Patients,0%,0%,0%,*P0.05 vs placebo; P0.001 vs valdecoxib.,Frequency of Endoscopic Ulcers at 1 WeekHealthy Patients 65 Years,Data on file. Pharmacia Corporation.,* ,Gastroduodenal,0%,* ,传统NSAIDs对小肠造成的损伤逐渐被重视,2004年6月EULAR报道：传统NSAIDs造成不可逆的小肠损伤小肠多发狭窄的风险,“这种隔膜从未在其他疾病中发现，仅见于传统NSAIDs相关疾病”-英国消化疾病专家Bjarnason,此隔膜只有2-3 毫米厚，放射检查未发现。停用药物后，不能吸收溶解。只能手术或肠镜才能治疗,NSAIDs and Small Intestinal Damage,*8.4%,0.6%,0,2,4,6,8,Nonspecific ulcers,NSAID group (n = 249)Control group (n = 464),10,*P 0.001Allison, et al. N Engl J Med. 1992;327:749754.,% of Subjects With Small Intestinal Ulcers,NSAID-Induced Lesions,胶囊内窥镜试验二级终点(mITT),小肠黏膜损伤事件,*Across three treatments corresponding to general association of the Cochran-Mantel-Haenszel test having stratified by site,患者使用Rofecoxib 和 Naproxen后每100人年的下消化道事件发生率,0.41,0.89,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,% of Patients with Serious Lower GI Events per 100 Patient-Years,Rofecoxib,(n = 4,047),Naproxen,(n = 4,029),Relative Risk (95% CI) 0.46(0.22-0.93) P = 0.03,Laine, et al. Gastroenterology. 2003;124:288-292.,COX2抑制剂的问世降低了NSAID相关性不良事件了吗?,相对胃肠道副反应减少, 但绝对数却上升老年人NSAID的使用率由14%上升至19.8%NSAID引起的出血住院率由15.4/万人上升至17/万人,Mamdani M, et al. BMJ 2004;328:1415-6,大鼠急性胃黏膜损伤时有高水平的COX-2 mRNA表达， COX-2抑制剂可延缓愈合；大鼠实验性结肠炎组织： COX-2 mRNA增加3-6倍；敲除COX-1的大鼠： 无胃肠生理学异常， 无肉眼和镜下胃损伤， 吲哚美辛诱发的胃病变比对照组轻， 可明显减轻AA的炎症反应。,选择性COX-2抑制剂对胃肠道的安全性只是相对的！,对于那些对乙酰氨基酚疗效不佳的患者，应口服最低有效剂量NSAIDs（COX-2或非选择性NSAIDs ）并采用最短疗程。对于存在胃肠高风险的患者，应该使用选择性COX-2抑制剂联合使用非选择性NSAIDs和胃粘膜保护剂,2006年，欧洲风湿病协会（EULAR）-OA指南,这些方案均降低NSAID相关的症状性溃疡的发生（50%-90%）选择性COX-2抑制剂；NSAIDs+质子泵抑制剂（PPIs）；NSAIDs+H2拮抗剂；NSAIDs+米索前列醇；,2006年，欧洲风湿病协会（EULAR）-OA指南,考虑到成本效益，在预防GI事件（穿孔、溃疡或出血）成本方面，昔布类也许比合用GI保护剂更经济实惠尽管，与非选择性NSAIDs相比，所有的方案需要额外的花费，对于那些GI出血的高危人群来说，这样花费更加符合成本效益的要求。,2006年，欧洲风湿病协会（EULAR）-OA指南,NSAIDs药物治疗风险评估,2007，中国骨关节炎治疗指南,胃肠道高风险患者，应使用选择性COX-2抑制剂，或者使用非选择性NSAIDs加胃粘膜保护剂。,一氧化氮释放型非甾体抗炎药 主要机制： 1、一氧化氮(NO)能阻断经典NSAIDs产生的副作用，即NO在胃肠道能起到PGs相同的作用； 2、激活生物体内可溶性鸟苷酸环化酶,升高细 胞内鸟苷酸水平，从而产生多种生物效应。 拼合原理在NSAIDs上耦联一个能释放NO的部分，当药物进入体内后，立即释放出NO和NSAIDs ，NO通过抑制嗜中性粒细胞聚集，增强粘膜血流量和粘液分泌以及减少自由基生成等四个方面减少胃肠道副作用。,选择性COX-2/ LOX 双重抑制剂生成PGs的花生四烯酸(AA)有两条代谢途径（如前所示）:环氧合酶(COX)代谢途径，即AA在环氧合酶催化下经一系列转变代谢生成PGs；脂氧酶(LOX)代谢途径，即AA在LOX的催化下，经一系列转变代谢生成白三烯(LTs)。 AA 的两条代谢途径中存在一定的平衡关系。即当COX的活性受到抑制时，LOX的活性增强，当LOX的活性受到抑制时，则有更多的AA进入COX代谢途径使PGs生成增加，结果都使炎症进一步发展，因而设计COX-2/LOX双重抑制剂可以达到协同消炎的目的。,NSAIDs的不良反应,胃肠道不良反应血小板功能和出血心血管不良反应肾功能损伤肝功能损害变态反应其它,NSAIDs和血小板功能,Verburg K, et al. Am J Ther. 2001;8:49-64.,细胞膜释放的花生四烯酸,Cox-1,PGG2 and PGH2,阿司匹林抑制 不可逆,非选择性NSAIDs的抑制作用可逆,内皮细胞,血小板,前列环素合成酶,血栓素合成酶,前列环素( 血小板聚集),TxA2 ( 血小板聚集),*P0.05 vs placebo; P0.05 vs celecoxib.,PlaceboCelecoxib 600 mg bidNaproxen 500 mg bidIbuprofen 800 mg tidDiclofenac 75 mg bid,Trial 11 (N=24)Day 10,Trial 22 (N=51)Day 8,*,Platelet Aggregation (%),*,*,Leese PT. J Clin Pharmacol. 2000;40:124-32.Data on file. Pharmacia Corporation.,血小板功能试验: Celecoxib vs 非选择性NSAIDs Platelet Aggregation at Steady State,Rofecoxib对健康受试者血小板功能的影响,0,20,40,60,80,100,% Inhibition of Platelet Aggregation (1 mM Arachidonic-Acid Agonist),Day 4,Day 10,4.1,0.8,93.5,93.7,Placebo(n=12),Rofecoxib50 mg (n=12),Aspirin 81 mg + Placebo (n=12),Aspirin 81 mg + Rofecoxib 50 mg(n=12),Greenberg, et al. J Clin Pharmacol. 2000;40:1509-15.,Valdecoxib vs Ibuprofen对老年人血小板功能的影响,0,1,8,Day,*,*,*,*,*P0.001 compared with ibuprofen.P0.001 compared with placebo.P25 mg/d (n=500),Naproxen(n=6,489),Ibuprofen(n=4,319),Rofecoxib 25 mg/d (n=3,430),Incidence Rate Ratio (IRR),Reference: Nonusers IRR=1.0,心血管不良事件: CLASS,% of Patients With EventsCelecoxibDiclofenacIbuprofenEvent(n=3988)(n=1996)(n=1985)MI20 (0.5)6 (0.3)10 (0.5)Angina24 (0.6)10 (0.5) 12 (0.6)Unstable angina12 (0.3)4 (0.2) 2 (0.1)Any event100 (2.5) 42 (2.1) 44 (2.2)Withdrawals32 (0.8)14 (0.7) 16 (0.8),Patients: 72% with OA and 28% with RAAspirin treatment: 21% of patients,FDA Arthritis Advisory Committee Meeting, 2001.,Celecoxib(n=3,105),NSAIDs(n=3,124),不良事件心肌梗死,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Crude Incidence (%),CLASS (Non-aspirin Users),White WB, et al. Am J Cardiol. 2002;89:425-30.,CLASS = Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study,严重血栓性心血管事件,Pooled Analysis from 7934 Arthritis Patients,Incidence (%),No significant differences were observed between treatment groups. *Valdecoxib 1-80 mg daily.,Data on file. Pharmacia Corporation.,Valdecoxib 10 mg (n=1543),Valdecoxib 20 mg (n=1519),Valdecoxib 40 mg (n=1066),Valdecoxib 80 mg (n=403),Traditional NSAIDs n=2261,Placebo n=1142,Rate Ratio Coronary Heart Disease,传统NSAIDs对心血管的影响,Naproxen 1000 mg/day n=1,375Naproxen 1000 mg/day n=3,174Ibuprofen 60 days,Ray WA et al. Lancet. 2002;359:118-23.,*Control ratio = 1.0N expressed in person-years5595 events,*,Graham研究心血管风险同样存在于其他NSAIDsFDA资助的回顾性研究（140万患者）,未用NSAIDs,西乐葆,布洛芬,萘普生,罗非昔布25 mg,其它 NSAIDs,消炎痛,双氯芬酸,校正后比值比 (95% 可信区间),1.00(对照),0.86 (0.69-1.07),1.09 (0.99-1.21),1.18 (1.04-1.35),3.15 (1.14-8.75),1.16 (1.04-1.30),1.33 (1.09-1.63),1.69 (0.97-2.93),P=0.01,P0.01,P=0.005,罗非昔布25 mg,1.29(0.93-1.79),P0.01,P=0.06,AMI=急性心梗; SCD=心源性猝死.对年龄、性别、健康计划区域、病史、吸烟情况和医疗措施应用校正。Graham DJ, Campen D, Hui R, et al. Lancet. 2005.,COX-2选择性抑制剂与传统NSAID：在胃肠道风险与心血管风险间的平衡2007 Moore 荟萃研究,目的： 对比5种昔布类药物与传统NSAID的GI和CV的安全性研究纳入标准患者有慢性痛（RA、OA、下腰痛、强直性脊柱炎）患者用药6周随机对照试验纳入要求：双盲；评分高观察性临床研究纳入要求：规模大；范围广采集数据包括：事件的描述及数量；参加患者的病例数；药物剂量；患者平均暴露时间（或患者总的暴露时间）；数据源于RAM并经SD校正。首要终点GI终点：严重的或复杂上消化道穿孔、溃疡、出血CV终点：APTC事件（致死或非致死性心肌梗塞、卒中、血管性死亡）评价指标 CV和GI事件的年发生率,Ref：BMC Musculoskeletal Disorders 2007, 8:73,证据等级1a,塞来昔布,伐地昔布,罗非昔布,依托考昔,鲁米昔布,所有昔布类,昔布类药物更好,NSAIDs更好,不同的选择性COX-2抑制剂安全性存在差异,Moore RA, et al. BMC Musculoskeletal Disorders 2007, 8:73,可能的作用机制：,选择性COX-2抑制剂抑制前列腺素但不抑制血栓素，因此会导致凝血机制中促血栓和抗血栓作用的失衡，出现促凝现象由于减少了具有扩张作用的PGI2的产生，COX-2选择性抑制剂使得平衡向促血栓倾斜，可能增加心血管系统血栓事件的发生。,NSAIDs对血小板和内皮的影响,McAdam et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1999;96:272.,血栓素 (TxA2),血管收缩剂 促进血小板聚集,Platelet,止血,血栓形成,血管舒张剂抑制血小板聚集,Endothelial cell,前列环素 (PGI2),COX-2,Nonspecific NSAIDs/ASA,Rofecoxib,Celecoxib,代谢,Median Tmax = 23 hoursT1/2 = 17 hoursSteady state reached: 4 days,Tmax = 2.8 hours T1/2 = 11.2 hoursSteady state reached: 5 days,动力学,累积,吸收,In liver via P450 2C9,Linear,No,60% in liver via cytosolic reductase40% in liver via P450 3A4,Nonlinear, saturable,Yes; accumulation factor: 1.67,氨苯磺胺,砜,F,Vioxx package insert, Merck & Co, Inc.; Celebrex package insert, G.D. Searle & Co.,口服生物利用度,22%40%,92%93%,Coxibs: 药理学性质,两种在心血管安全性上却存在显著差异的可能机制,罗非昔布作为一种砜类COX-2抑制剂，可促进脂蛋白颗粒的氧化损伤，这种潜在的致动脉粥样变的损伤却未在塞来昔布中观察到；塞来昔布可增加NO释放，改善内皮功能，减少氧化应激和炎症反应对碳酸酐酶(CA)的抑制； 塞来昔布对CA有明显的抑制作用，利尿 罗非昔布不具有这一功能两者代谢途径的差异；认为罗非昔布可以和醛固酮竞争胞质还原酶，会导致醛固酮增多而引起电解质、心血管等方面的表现,医生如果开出COX-2抑制剂处方，需提醒患者注意心血管不良反应的危险性,美国FDA提醒，尤其注意下列患者：心脏搭桥术后的患者有冠状动脉堵塞疾病的患者包 括有胸部疼痛和心绞痛的患者曾有过中风或者近期有过一过 性脑缺血病史的患者,http:/www.FDA.gov/bbs/topics/news/2005/NEW01171.html,NSAIDs的不良反应,胃肠道不良反应血小板功能和出血心血管不良反应肾功能损伤肝功能损害变态反应其它,花生四烯酸,PGI2,PGE2,减少 Na+ 重吸收,Brater. Am J Med. 1999;107:65S.,刺激肾素释放 醛固酮分泌 K+ 分泌血管舒张- GFR- 肾血流量,COX-1, COX-2,GFR = glomerular filtration rate.,前列腺素在肾功能中的作用,NSAIDs 对肾功能的影响,Brater. Am J Med. 1999;107:65S.,CHF = congestive heart failure.,PGI2,高钾血症,急性肾衰,PGE2,钠潴留 外周性水肿 血压 体重 CHF (rarely),花生四烯酸,COX-1,COX-2,NSAIDs,* Investigator-reported. 1. Summary basis for approval, FDA. 2. FDA Advisory Committee Meeting, 2001.,% of patients,3.8,3.4,Ibuprofen2400 mgn=847,Diclofenac150 mgn=498,3.6,3.8,Rofecoxib25 mgn=1614,Rofecoxib12.5 mgn=1215,Phase II/III OA studies1,VIGOR study2,Rofecoxib50 mgn=4047,Naproxen1000 mgn=4029,5.4,3.6,剂量依赖性下肢水肿: Rofecoxib Trials,* Peripheral edema includes both upper- and lower-extremity edema (investigator-reported). P0.05 vs celecoxib; Naproxen, diclofenac. 1. Summary basis for approval, FDA. 2. FDA Arthritis Advisory Committee Meeting, 1-year data, 2001.,剂量依赖的外周水肿: Celecoxib Trials,1.9,3.0,2.4,3.7,3.5,5.2,2.0,4.0,6.0,8.0,10.0,% of patients,Celecoxib 400 mgn=1208,NSAID Comparatorn=1388,Ibuprofen 2400 mgn=1985,Diclofenac 150 mgn=1996,Celecoxib 200 mgn=1764,Phase II/III OA studies1,CLASS2,Celecoxib 800 mgn=3987,0.0,1. Summary basis for approval, FDA. 2. FDA Advisory Committee Meeting, 2001.,* Investigator-reported adverse experiences.,高血压*: Rofecoxib,VIGOR study2,2.8,4.0,% of patients,Rofecoxib25 mgn=1614,Rofecoxib12.5 mgn=1215,Phase II/III OA studies1,Rofecoxib 50 mg n=4047,Naproxen 1000 mg n=4029,9.7,5.5,2.9,1.6,Ibuprofen2400 mgn=847,Diclofenac150 mgn=498,2.0,4.0,6.0,8.0,10.0,0.0,0.7,1.2,0.9,2.0,2.0,3.1,% of patients,Celecoxib 400 mgn=1208,NSAID Comparatorn=1388,Ibuprofen 2400 mgn=1985,Diclofenac 150 mgn=1996,Celecoxib 200 mgn=1764,Phase II/III OA studies1,CLASS2,Celecoxib 800 mgn=3987,1. Summary basis for approval, FDA.2. FDA Arthritis Advisory Committee Meeting, 2001.,* Investigator-reported. Naproxen, diclofenac.,高血压* : Celecoxib,0.0,1.0,2.0,3.0,4.0,Schwartz et al. EULAR, 2001. Abstract SAT0055.,老年患者中萘普生和昔布类药物对血压的影响,Placebo (n=16)Naproxen 500 mg bid (n=17),Celecoxib 200 mg bid (n=17)Rofecoxib 25 mg qd (n=17),Systolic BP,Diastolic BP,Changes in BP on Day 14 of Treatment,LS mean change from baseline SE,-3,6,7,Celecoxib vs RofecoxibWHO关于肾脏不良事件的数据,Zhao SZ, et al. Clin Ther. 2001;23:1478-91.,Cardiac Failure,Hypertension,Nephritis,Acute Renal Failure,Abnormal Renal Function,Water Retention,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,3.0,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,0.0,0.5,IC Value,Celecoxib Rofecoxib,*Significantly greater than zeroSignificantly greater than celecoxib,NSAIDs的不良反应,胃肠道不良反应血小板功能和出血心血管不良反应肾功能损伤肝功能损害变态反应其它,大多数NSAIDs可导致肝损害，从轻度的肝脏转氨酶升高到严重的肝细胞损害致死大剂量使用保泰松可致肝损害，产生黄疸、肝炎；长期或大剂量服用对乙酰氨基酚，常易导致严重肝毒性，以肝坏死常见，总死亡率为12。最近新西兰药物监测中心报告COX-2抑制剂致肝毒性17例 ;另有报告11例。,Clin Gastroenterol Hepatol. 2005 May; 3(5): 489-98.,对肝功能的影响不同NSAIDs间有较大差异1,转氨酶大于3倍正常上限的患者的百分比,证据等级1a,NSAIDs的不良反应,胃肠道不良反应血小板功能和出血心血管不良反应肾功能损伤肝功能