自身免疫性肝病诊治

中国人民解放军第三二医院302nd MILITARY HOSPITAL OF CHINA,自身免疫性肝病的诊断及治疗,非感染性肝病诊疗中心 孙 颖医学博士,自身免疫性肝病（AutoimmuneLiver Diseases, ALD）,重叠综合征Overlap Syndromes,Czaja A J Ann Intern Med 1996;125:588-598,2017/11/27,4,抗核抗体阴性,无其他症状支持,抗核抗体,抗核抗体阳性,有疑似症状,抗核抗体谱检测,阴性,组蛋白阳性,药物诱导狼疮,Sm阳性,dsDNA阳性,核小体阳性,Rib-P阳性,JO-1阳性,多发性肌炎/皮肌炎,RNP-Sm阳性,混合型结缔组织病,SSA或SSB阳性,干燥综合征,CENP B阳性或SCL70阳性,系统性硬化症,系统性红斑狼疮,自身抗体筛查,阴性,无其他症状支持,有疑似症状,ASMA中高滴度阳性,I型自身免疫性肝炎,阳性,自免肝确认试验,阴性,ANCA 荧光检测,排除ALD,阴性,阳性,原发性硬化性胆管炎,LKM-1/3或LC-1阳性,II型自身免疫性肝炎,SLA/LP阳性,自身免疫性肝炎,SP100/PML/ gp210阳性,M2或M2-3E阳性,M2-ELISA确认,原发性胆汁性肝硬化,第一步：抗体检测,第二步：确认靶抗原,诊断结果,常见自身抗体在自身免疫性肝病诊断中的意义,常并发自身免疫性肝病,2017/11/27,5,2017/11/27,6,2017/11/27,7,2017/11/27,8,抗核抗体在肝病中的阳性率,阳性率,0,20,60,80,100,40,PBC,HCV,AIH,PSC,NAFLD,HBV,ALD,自身免疫性肝炎Autoimmune Hepatitis，AIH,2017/11/27,10,病因及发病机制,2017/11/27,11,AIH,触发因素,病毒感染,遗传易感性,药物,2017/11/27,12,去唾液酸糖蛋白受体ASGP-R,尿嘧啶三磷酸葡萄醛酸转移酶-1,谷胱苷肽S2转移酶,细胞色素P450 II D6,AIH自身抗原,自身免疫耐受被破坏,2017/11/27,13,？,P450 2D6,P450 2D6,T细胞,T细胞,Actin,肝细胞,？,2017/11/27,14,Tfh,Dig Dis 2010,28:63-69Vergani D, Mieli-Vergani G. Mechanisms of autoimmune hepatitis. Pediatr Transplant 2004;8:589-593,2017/11/27,15,遗传基础,DRB1*0301,DRB1*0401,L,L,E,Q,K,R,DRB1*0404,DRB1*0405,lys,71,北欧北美白种人,链,67,72,AIH遗传易感倾向,链,Immunol Rev 2000;174:250259,2017/11/27,16,DRB1*0301,DRB1*0401,L,L,E,Q,R,R,DRB1*0404,DRB1*0405,Arginine,71,日本阿根廷墨西哥人,北欧北美白种人,遗传基础,AIH组织学,2017/11/27,18,肝腺泡,肝静脉终末支(terminal hepatic venule),界板limiting plate,肝小叶示意图,2017/11/27,19,正常肝小叶,2017/11/27,20,界面性肝炎示意图,2017/11/27,21,界面性肝炎（ Interface hepatitis ）,2017/11/27,22,浆细胞浸润Plasma cell infiltration,2017/11/27,23,玫瑰花结Hepatocyte Rosettes,2017/11/27,24,特征性AIH组织学表现,界面性肝炎Interface hepatitis,浆细胞浸润Plasma cell infiltration,典型AIH病理表现,2017/11/27,25,无症状，仅表现为肝功异常: 50%急性肝炎表现慢性肝炎表现：长期乏力不适，其表现类似于病毒性肝炎表现为肝衰竭 ：少见约20%患者急性起病，但发现该病时已发展为肝硬化,临床特征,2017/11/27,26,临床表现,2017/11/27,27,虽然自身免疫性肝炎具有上述特征性表现，但这些并不足以排除其他原因引起的肝脏病变，如药物性肝炎、病毒性感染等，因为这些疾病也可产生相应的自身抗体。此外一些病毒感染后，如AIH合并慢性丙型肝炎患者，使得两种疾病各自的病理组织学变化均变得不典型。,2017/11/27,28,AIH缺乏特异性诊断方法,排除其他致肝损害病因,Denite diagnosis确诊,2017/11/27,30,2017/11/27,31,1999年国际自身免疫性肝炎小组（IAIHG ）修订的评分系统,2017/11/27,32,IgG2ULNANA,SMAor LKM11:80无病毒标志物界面炎,复发,女性ALP/AST 1.5IgG 1.52.0ULNANA,SMA,or LKM1 1:80酒精摄入量3酒精摄入量60g/d,嗜肝病毒标志物阴性，无代谢性疾病无胆道梗阻无脂肪肝,AMA 阳性使用肝毒性药 物,无自身免疫性肝炎特征性组织改变,确诊：治疗前15（16）治疗后17（18）,可能：治疗前10-15治疗后12-17,不能诊断：治疗前10治疗后 2ULN or GGT5ULNAMA阳性 肝脏组织学提示:广泛胆管损害，表现为非化脓性胆管炎及小叶间胆管破坏,UDCA in a dose of 13-15 mg/kg/day is the only therapy for PBC approved by the U.S. Food and Drug Administration.,PBC治疗,原发性硬化性胆管炎Primary Sclerosing Cholangitis，PSC,2017/11/27,66,PSC概述,大多数患者最终发展为肝硬化、门静脉高压和肝功能失代偿。目前尚无有效的治疗药物，肝移植为终末期PSC的惟一有效治疗手段。,2017/11/27,67,病因及发病机制,遗传易感性：遗传易感性在PSC发病中发挥重要作用。免疫因素：PSC常伴发多种自身免疫疾病的现象提示其发病有免疫因素参与,PSC患者体内可能同时存在体液免疫和细胞免疫异常；而胆管的损害可能是免疫复合物介导的缺血性损害。,2017/11/27,68,病因及发病机制,细菌感染：60%-80%的PSC患者同时伴发炎症性肠病,其中大部分为溃疡性结肠炎(UC),由于PSC和UC的相关性，提示了通过炎性粘膜吸收的细菌或毒素可能是PSC的致病机制。细菌毒素和毒性胆酸通过受损肠黏膜进入门静脉,激活Kupper细胞,产生过量肿瘤坏死因子，引起胆管破坏和增生,最终导致纤维化发生。,2017/11/27,69,PSC组织学,典型的组织学表现为： 胆管向心性纤维化洋葱皮样改变,2017/11/27,70,临床特点,44% 患者为无症状；皮肤瘙痒，黄疸，乏力为常见症状；最终发展至肝硬化，出现门脉高压,2017/11/27,71,自身抗体,95% PSC 患者至少存在1种自身抗体85% + ANCA50% + ANA25% + SMA,2017/11/27,72,PSC诊断流程,2017/11/27,73,2017/11/27,74,PSC 诊断,胆汁淤积的临床及生化特征：ALP 3-5x ULN；AST或ALT仅轻度升高；如出现胆红素升高，说明患者病情处于进展期胆道造影显示特征性的胆管狭窄和节段性扩张;排除继发性原因所致的胆管狭窄;对临床、生化均符合PSC，虽胆管造影正常，但肝组织学表现为胆管炎症和纤维化者可诊断为小胆管PSC；ANCA在PSC患者中阳性率为50%-80%。,2017/11/27,75,PSC 诊断,胆道造影：显示特征性胆管狭窄和节段性扩张,2017/11/27,76,内镜逆行性胰胆管成像 ERCP,肝内外胆管狭窄，闭塞,2017/11/27,77,磁共振胰胆管成像MRCP,特征性的胆管狭窄和节段性的胆管扩张 胆道形成典型的“串珠状”改变,PSC治疗,无特效治疗，10-23mg/kg/dUDCA对肝脏生化指标有一定的改善，但不能阻止疾病进展；内镜治疗缓解胆道梗阻外科手术解决局部胆道闭塞原位肝移植,2017/11/27,79,原发性胆汁性肝硬化-自身免疫性肝炎重叠综合征PBC-AIH overlap syndrome,PBC-AIH OS诊断流程,PBC-AIH OS诊断,2017/11/27,82,PBC-AIH OS 治疗,. Therapeutic recommendations rely on the experience in the treatment of either PBC or AIH. European Association for the Study of theLiver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestaticliverdiseases.J Hepatol.2009 Aug;51(2):237-67. Epub 2009 Jun 6.,Whether PBCAIH overlap syndrome requires immunosuppressive therapy in addition to UDCA is adebated issueEuropean Association for the Study of theLiver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestaticliverdiseases.J Hepatol.2009 Aug;51(2):237-67. Epub 2009 Jun 6.,？,PBC-AIH OS治疗,Combined therapy with UDCA and corticosteroids is the recommended therapeutic option in patients with PBCAIH overlap syndrome An alternative approach is to start with UDCA only and to add corticosteroids if UDCA therapy has not induced an adequate biochemical response in 3 months,European Association for the Study of theLiver . EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestaticliverdiseases.J Hepatol.2009 Aug;51(2):237-67. Epub 2009 Jun 6.,2017/11/27,85,自身免疫性肝病内容回顾,2017/11/27,86,自身免疫性肝病（AutoimmuneLiver Diseases,