医学遗传学群体

第八章 群体遗传学(Population Genetics),研究群体遗传结构及其变化规律的科学，主要是运用数学的原理研究群体基因频率和基因型频率，探讨基因突变、选择、迁移等因素对群体遗传结构的影响因而导致群体基因频率变化的规律。,遗传流行病学(genetic epidemiology):研究人类致病基因在群体中的分布及变化规律的科学，又称为医学群体遗传学。,群体遗传学的概念(Population genetics),本章节内容,群体遗传学的概念基因频率和基因型频率及计算遗传平衡定律影响群体遗传平衡的因素 突变、选择、遗传漂变、 隔离、迁移、近亲婚配近婚系数的计算遗传负荷,第一节 群体的遗传平衡,群体(group)：同一物种生活在同一地区并能够相互交 配，并产生具有生育能力后代的个体群。基因库(gene pool)：一个群体所具有的全部遗传信息或基因；实际研究中，只能探讨某一对等位基因的情况狭义基因库。孟德尔式群体(Mendelian polulation)：具有有性生殖并共享同一基因库的个体群。,一、基因频率和基因型频率,基因频率（gene frequency）: 群体中某一基因在其所有等位基因数量中所占的比例。,对于共显性和不完全显性 表型调查 基因型频率 基因频率,基因型频率（genotype frequency）:群体中某一基因型个体占群体总个体数的比例。,p + q =,1,D + H + R = 1,例如: 在某地调查MN血型情况，共调查了747人,其中： M型 MN型 N型 233 385 129,基因型： MM MN NN,M基因：,466,385,385,258,N基因：,1494,M =,466 + 385,1494,= 0.57,N =,1494,385 + 258,= 0.43,设: MM D MN H NN R,基因型频率,M p,N q,基因频率,D、H、R、p、q 之间的关系：,p = D + 1/2H,q = R + 1/2H,上题中,D = 233/747 = 0.312,H = 385/747 = 0.515,R = 129/747 = 0.173,M: p = 0.312 + 1/20.515 = 0.57,N: q = 0.173 + 1/20.515 = 0.43,“Hardy-Weinberg 定律”，1908年和1909年各自提出,D.H. Hardy（美，数学家）,W. Weinberg（德，医生）,等位基因有显性、隐性之分，隐形基因在传代过程中是否会逐渐消失呢？,二、遗传平衡定律,二、遗传平衡定律, 内容： 在一定条件下，群体的基因频率和基因型频率在世代传递过程中保持不变。, 条件： （1）群体很大 （2）随机婚配 （3）没有自然选择 （4）没有突变发生 （5）没有大规模迁移,一个100万人口的群体，考虑常染色体上的一对等位基因A和a，AA有60万人，aa有20万人，Aa有20万人，基因型AA、Aa和aa的频率分别为0.6、0.2和0.2。,基因 A 的频率 p D 1/2H 0.6 0.2/2 0.7,基因 a 的频率 q R 1/2H 0.2 0.2/2 0.3,AA = 0.49 Aa = 0.42 aa = 0.09,随机婚配,A=0.49+1/20.42=0.7 a=0.09+1/20.42=0.3,再随机婚配,随机婚配一代后，群体就达到了平衡,假定有一对等位基因A和a，A的频率为p，a的频率为q，则： p + q = 1,二、遗传平衡定律,(p + q) 2 = 1 p2 + 2pq + q2 =1, AA Aa aa,因此，当AA（D）：Aa(H)：aa(R) = p2：2pq：q2时，这样的群体处于平衡状态。,PTC尝味能力(4080人),TT：1180人,Tt：2053人,tt： 847人,TT的频率：D 1180/40800.2892,Tt的频率：H 2053/40800.5032,tt的频率：R 847/40800.2076,T的频率：p 0.28920.5032/20.5408,t的频率：q 0.20760.5032/20.4592,1、遗传平衡的判断,三、遗传平衡定律的应用,X2检验： P0.05 没有显著差异，是平衡群体,1、遗传平衡的判断,如果是平衡群体, 则:D = p2 = AA R = q2 = aa,1,平衡,1,不平衡,例1 AA Aa aa 0.04 0.32 0.64,平衡,例2 AA Aa aa 0.64 0.2 0.16,不平衡,判断下列群体是否达到遗传平衡, 常染色体显性遗传病(AD),a 基因频率 q q2,A 基因频率p 1 q, 正常人的频率,群体发病率： D H p2 2pq,H 2pq, 2p,p H,2、基因频率的计算,（p2 0，q 1）,例如：丹麦某地区软骨不全性侏儒发病率为1/10000,求基因频率？致病基因A的频率 p= H= 1/10000=0.00005所以正常基因a的频率q=1-p=1-0.00005=0.99995,2、基因频率的计算,2、基因频率的计算,隐性表型频率(发病率)隐性纯合体基因型频率,显性正常基因频率p 1 q, 常染色体隐性遗传病(AR),携带者频率,患者频率,=,q很少，p近乎等于1,例如:一个群体中白化病的发病率为1/20000， 求致病基因频率；携带者频率？按遗传平衡定律计算：aa=q2=1/20000a=q=1/20000=0.007 A=p=1-q=1-0.007=0.993Aa=2pq=20.9930.0070.014 1/70 在这个群体中：致病基因a的频率为0.007， 携带者的频率约为0.014。,2、基因频率的计算, X连锁基因,1. 男性表型频率男性相应的基因型频率群体基因频率,2. 女性纯合体的频率为男性相应表型频率的平方,2、基因频率的计算,例如：男性红绿色盲的发病率是7%群体中基因频率：Xa = q = 0.07；XA = p = 0.93女性纯合显性 XAXA = p2 = 0.932 = 0.8649女性携带者 XAXa = 2pq = 20.930.07 = 0.1302女性患者 XaXa = q2 = 0.072 0.005, X连锁基因,1. 男性表型频率男性相应的基因型频率群体基因频率,2. 女性纯合体的频率为男性相应表型频率的平方,3. XD中，男女发病比例为 p / (p2 2pq）=1/（p+2q) 1/2,4. XR中，女性携带者与男性患者比例为 2pq / q = 2q/q=2,5. XR中，男女发病比例为 q / q2 1/q,2、基因频率的计算,ABO血型受IA、IB、i 三个复等位基因控制，其基因频率分别为：p、q、r,p q r 1,( p q r ) 2 p2 2 pq q2 2 pr r2 2 qr 1,复等位基因的遗传平衡和基因频率,2、基因频率的计算,基因 IA 的频率 ：p 1 ( q r ),基因 IB 的频率 ：q 1 ( p r ),复等位基因的遗传平衡和基因频率,第二节 影响群体遗传平衡的因素,一、突 变(Mutation), 突变率(mutation rate) ：每个基因都有一定的突变率，用每一世代中每一百万个基因中发生突变的基因个数来表示。 即 n106 / (基因 代),(1) 突变具有可逆性 A a,正突变 (u),回复突变(v),少数突变是有害的，例如，人类的由于基因突变导致的各种遗传病。(3) 有的突变是中性的，称为中性突变，例如，人的苯硫脲(PTC)尝味，tt : 味盲,一、突 变(Mutation),设一对等位基因A和a，A的频率为p，a的频率为q，A突变为a的突变率为u，a突变为A的突变率为v。,因此：每代中由A突变为a的数量 = pu = （1q）u 由a突变为A的数量 = qv,当 pu qv a的基因频率增加 pu qv A的基因频率增加 pu = qv A和a的基因频率保持不变,群体处于遗传平衡,一、突 变(Mutation),pu = qv (1-q)u = qv u-qu = qv u = qv+qu = q(u+v) q = u/(u+v)同理：p = v/(u+v),当 pu = qv A和a的基因频率保持不变,群体处于遗传平衡,一、突 变(Mutation),例如： a基因的突变率是A基因的1.5倍， 求平衡时，群体中的基因频率,q =,u,u + 1.5u,=,u,2.5u,= 0.4,p = 10.4 = 0.6,二、选 择,（一）适合度与选择系数,选择(selection)指由于基因型的差别而导致个体生存能力和生育能力的差别。常用适合度和选择系数来表示。,适合度(fitness)：是指一定环境条件下，某种基因型个体能生存并能将他的基因传给后代的能力。用表示。一般用相对生育率(relative fertility)来衡量。,选择系数(selection coefficient，S ) ：是测量某一基因型个体在群体中不利于生存的程度的数值，也就是在选择作用下，降低的适合度。 S 1 f,那么，软骨发育不全性侏儒的选择系数 S = 1-f = 1-0.20 = 0.80,例如，根据在丹麦的一项调查发现：108名软骨发育不全性侏儒生育了27个孩子，这些侏儒的457个正常同胞共生育了582个孩子。如以正常人的生育率为1，侏儒患者的相对生育率（f）则为：,f = 27/108 582/457 = 0.20,（一）适合度与选择系数,几种遗传病患者的适合度,（二） 选择的作用与突变率的计算,选择和突变对群体遗传结构的作用方向正好相反,在一个遗传平衡的群体中，选择压力和突变压力基本上维持着平衡。,选择压力(selection pressure) ：淘汰有害基因突变压力(mutation pressure) ：补充有害基因, AD显性基因突变率的计算 若罕见的有害显性基因A的频率为p，选择系数为S，则每代中因选择而减少的A为Sp。实际上面临选择的是杂合子（H），因此： H = 2pq 2p p = H / 2 在一个遗传平衡群体中，因选择而被淘汰的A将由突变（v）补偿。 v = SH,淘汰基因= Sp= SH,例如：在丹麦的哥本哈根市，在某医院所生的94075个孩子中，有10个患软骨发育不全性侏儒症。本病的适合度是0.8，求该致病基因的突变率。,= 42.5 10-6/（基因代）,H = 10/94075 = 0.0001063,S = 10.2 = 0.8,v = S 1/2 H,= 0.8 1/2 0.0001063, AD显性基因突变率的计算 若罕见的有害显性基因A的频率为p，选择系数为S，则每代中因选择而减少的A为Sp。实际上面临选择的是杂合子（H），因此： H = 2pq 2p p = H / 2 在一个遗传平衡群体中，因选择而被淘汰的A将由突变（v）补偿。 v = SH, AR隐性基因突变率的计算 若罕见的有害隐性基因a的频率为q，选择系数为S，则每代中面临选择的是隐性纯合子（q2），因选择而减少的a为Sq2 ，因此： 在一个遗传平衡群体中，因选择而被淘汰的a将由突变（u）补偿。,u = Sq2,淘汰基因= Sp= SH,例如：苯丙酮尿症，群体的发病率为1/16500，选择系数是0.7，求致病基因的突变率。,q2 = 1/16500 = 0.00006,S = 0.7,u = Sq2,= 0.70.00006,= 42106/ （基因代）, XR连锁隐性基因突变率的计算 若罕见的有害隐性基因Xa的频率为q，选择系数为S，女性纯合患者罕见，只有男性患者面临选择。因男性为半合子，故基因频率为q/3 。每代中因选择而减少的Xa 为1/3Sq ，因此： 在一个遗传平衡群体中，因选择而被淘汰的a将由突变（u）补偿。,u = 1/3 Sq,例如：血友病,男性发病率是0.00008,适合度0.29, 求致病基因的突变率。,u = 1/3Sq,= 1/30.710.00008,= 19106/ （基因代）, XR连锁隐性基因突变率的计算 若罕见的有害隐性基因Xa的频率为q，选择系数为S，女性纯合患者罕见，只有男性患者面临选择。因男性为半合子，故基因频率为q/3 。每代中因选择而减少的Xa 为1/3Sq ，因此： 在一个遗传平衡群体中，因选择而被淘汰的a将由突变（u）补偿。,u = 1/3 Sq, XD连锁显性基因突变率的计算 若罕见的有害显性基因A的频率为p，选择系数为S，男性半合子（p / 3）和女性杂合子（2pq / 3）面临选择。因q 1，每代中因选择而减少的A 为S（p /3 + 2p /3 ）= Sp ，因此： 在一个遗传平衡群体中，因选择而被淘汰的A将由突变（v）补偿。 v = Sp,(三) 选择压力的变化对遗传平衡的影响,1、选择压力的增强,由于选择压力加强，患者的 f0，S1。群体中致病基因的频率在一代中即可降低为0，下一代的致病基因频率靠新的基因突变来维持，致病基因(A)的频率迅速降低。,AD：,由于群体中的致病基因大多存在于杂合子中，可持续向后代传递，隐性致病基因频率降低的速度可按下列公式计算：n 1/qn 1/q,AR：,例：白化病致病基因a在群体中的频率为0.01，在选择压力增强时，使该病患者(aa)不能生育，需经过多少世代才能使其基因频率降低为0.005呢？,n=1/qn-1/q=1/(1/200)-1/(1/100) n=200-100=100代。,如果每世代以25年计算，则要经过2500年才能使基因频率降低一半。,因此，选择压力的改变对隐性基因频率的变化是很缓慢的。,XR：,XD：,与AD一样，一代就可使致病基因的频率降低为0。,只有XaY受选择，女性XaXa个体不计。如果增强选择压力，患者的f = 0，S = 1，则每代中Xa基因的频率降低1/3。,若A是致死的，其发病率完全由突变v来维持, AD,2、选择压力的放松,AR,由于选择压力放松，患者的 f1，S0。隐性致病基因频率的上升按下列公式计算： n ( qn q )/u,若患者被治愈就和正常人一样结婚生育，即 f=1 ; s=0 ， 经过一代后发病率将增加1倍。,例如，苯丙酮尿症的发病率约为110000，u=5010-6代,经多少代致病基因频率将会增高为？ （1/0 1/100）/ 5010-6代 =200代致病基因频率要经达200代才能增加1倍，这时的发病率比原来增高4倍，这种变化要经200代即5000年后才能达到，所以上升是很缓慢的。,三、遗传漂变(Random Genetic Drift),随机遗传漂变(random genetic drift)：在一个小的群体中，由于所生育的子女数目少，导致的等位基因频率产生相当大的随机波动的现象。,-这种波动变化导致某些等位基因的消失，另一些等位基因的固定，从而改变了群体的遗传结构。,随机遗传漂变,孤岛模型：假设有一对等位基因A和a，频率各为0.5,孤岛模型：假设有一对等位基因A和a，频率各为0.5,随机遗传漂变,随机遗传漂变,群体越小，遗传漂变的幅度越大。可能使某一等位基因的消失，另一等位基因的固定。 群体越大，遗传漂变的幅度越小。,随机遗传漂变,美洲印第安人ABO血型频率,Blackfeet: IA 0.5,随机遗传漂变,北美：IA 0.018; IB 0.009; i 0.973,四、隔 离（Isolation）,由于自然条件或宗教、民族风俗习惯等因素所形成的隔离(isolation)，使该群体与其他人群无基因交流，可以使纯合子的比例增加，产生类似于近亲婚配的遗传效应。,建立者效应(founder effect)：在一些隔离群体中一些异常基因的频率特别高，这是由于少数几个始祖的某一突变基因在小的隔离群体中近亲繁殖的结果。,例如，太平洋的东卡罗林群岛中的Pingelap岛18世纪末，台风 ，30人1600人，其中5%的人全色盲（bb） 遗传平衡定律估计，该群体中:bb=q2=0.05=q=0.22Bb=2pq=0.34,然而，在这30个建立者中，最初可能只有一个人是Bb原始小群体中，q1=1/60=0.017经过若干代的隔离繁育 q1 =0.017 qn=0.22,小的隔离群体的遗传结构不断变化，随机遗传漂变可能起了重要的作用。,五、迁移(Migration),迁移(migration)：指具有某一基因频率群体的部分个体因某种原因迁入与其基因频率不同的另一群体中，并杂交定居，从而改变迁入群体的基因频率，这种影响也称迁移压力(migration pressure)。,基因流(gene flow) ：迁移压力的增强可使某些基因从一 个群体有效地散布到另一个群体中，称为基因流。,六、近亲婚配(Consanguineous Marriage）,1、近婚系数,近婚系数（inbreeding coefficient，F）：是指近亲 婚配的一对夫妻可能从共同祖先得到同一基因，又有可能 把同一基因传给他们的子女，子女得到这样一对来源相同 且纯合的基因的概率为近婚系数。,常染色体基因的近婚系数,同胞兄妹间婚配,A1A1A2A2A3A3 A4A4,1,2,3,4,A1 A1A1从 P1B1 S (1/2)2A1从 P1B2 S (1/2)2, A1A1=(1/2)4,同理 A2A2 = (1/2)4 A3A3 = (1/2)4 A4A4 = (1/2)4,同胞兄妹(一级亲属)的近婚系数 F = 4 (1/2)4=1/4 4:表示基因数 4:表示路径数,P1,P2,B1,B2,S,A1A2,A3A4,C,舅甥女婚配(二级亲属),二级亲属的近婚系数：F 4 (1/2)=1/8,1,2,3,4,5,A1A1A2A2A3A3A4A4,P1,P2,B1,B2,S,A1A2,A3A4,C1,C2,表兄妹间婚配,三级亲属的近婚系数：F 4 (1/2)6=1/16,1,2,3,4,5,6,半同胞婚配,A1A2,A3A4,A1A1A2A2,A5A6,半同胞的近婚系数：F (1/2)4=1/8,1,2,3,4,二级表兄妹间婚配,二级表兄妹的近婚系数：F4 (1/2)8=1/64,1,2,3,4,5,6,7,8,近亲婚配,X连锁的基因,因为女性有两条X染色体，所以可以形成纯合子，会受到近亲婚配的影响。男性为半合子，近亲婚配不受影响。 计算X连锁基因的F值时，只计算女性F值。,传递特点： 男性的X连锁基因一定传给女儿，传递概率为1 男性的X连锁基因不可能传给儿子，传递概率为0 女性的X连锁基因传给女儿和儿子的传递概率为1/2,X1Y,X2X3,X1X1 = (1/2)3 = 1/8,1,1/2,1,1,1/2,1/2,1/2,1/2,X2X2 = X3X3 = (1/2)5 = 1/32,F = 1/8 + 2 1/32 = 3/16,姨表兄妹婚配(三级亲属),X1X1X2X2X3X3,0,X1X1 = 0,X2X2 = X3X3= (1/2)4 = 1/16,F = 0 + 2 1/16 = 1/8,舅表兄妹婚配(三级亲属),1/2,1,1,1/2,1/2,1/2,1,F=0 F=0,X连锁的基因,总 结,对于常染色体基因来说，三级亲属 F=1/16对于X连锁基因来说：姨表兄妹3/16舅表兄妹2/16姑表兄妹和堂兄妹0所以对于X连锁疾病，姨表兄妹婚配或舅表兄妹婚配比姑表兄妹或堂表兄妹危害还要大，姨表兄妹近亲婚配危害最大。,3、平均近婚系数,平均近婚系数反映了一个群体近亲婚配的情况以及近亲婚配的危害程度。,a ,Mi Fi,N,Mi ：某种类型的近亲婚配数，N：婚配总数， Fi ：近婚系数,例如: 一次群体普查时, 调查1000对夫妇, 其中一级表兄妹42对, 姑侄1对, 二级表兄妹64对, 求此群体的平均近婚系数。,a,=,421/16 + 11/8 + 641/64,1000,= 0.00375,一般讲, a0.0