消化系统疾病的临床用药

临床药理学,临床药理学 第5版,主 编 李 俊,第二十二章 消化系统疾病的临床用药,4,目 录第1节 消化性溃疡的临床用药 第2节 胃食管反流病的临床用药 第3节 炎症性肠病的临床用药 第4节 胆道疾病的临床用药 第5节 肝脏疾病的临床用药,5,消化性溃疡（peptic ulcer）：胃溃疡（gastric ulcer），十二指肠溃疡（duodenal ulcer） H2受体拮抗剂（H2 receptor antagonist）质子泵抑制剂（proton pump inhibitor）根除幽门螺杆菌（helicobacter pylori，Hp）,第1节 消化性溃疡的临床用药,6,（一）抗酸药 碱性物质，中和胃酸；并在溃疡面形成保护薄膜。溃疡止痛的辅助治疗。 特点：作用时间短，服药次数多，易发生便秘和腹泻等。常用复方制剂，增强疗效，降低不良反应,一、抗酸分泌的药物治疗,7,H2受体拮抗剂：竞争性阻断组胺与壁细胞表面H2受体结合，抑制胃酸分泌。对胃溃疡疗效不及十二指肠溃疡。不良反应：胃肠道反应，肝脏损伤，轻度抗雄激素作用，一定的神经毒性，以西咪替丁较多见。延缓胃排空影响药物吸收。 药物相互作用：肝药酶抑制剂,（二）抑酸药,8,质子泵抑制剂：代谢为次磺酰胺类，抑制H+-K+-ATP酶，强大抑酸分泌。还有保护胃黏膜和直接抗幽门螺杆菌作用，并与抗生素有协同作用。 疗效优于H2受体拮抗剂及其他药。不良反应少，长期应用低胃酸所致维生素B12等吸收障碍。与经P450酶代谢且治疗指数低的药物合用，半衰期延长，,9,硫糖铝（sucralfate） 不溶性胶体，形成薄膜，阻止胃酸及胃蛋白酶侵袭，促进溃疡愈合。吸附胃蛋白酶、促进PGE合成、刺激分泌碳酸氢盐，并吸附表皮生长因子浓集于溃疡处；还具有抗Hp作用。,二、保护胃黏膜的药物治疗,10,不良反应少，主要为便秘。 相互作用：降低许多口服药物的吸收枸橼酸铋钾（bismuth potassium citrate） 保护胃黏膜，机制与硫糖铝相似；并能杀灭幽门螺杆菌。用于难治性及复发性溃疡的治疗。不良反应少而轻。,11,米索前列醇（misoprostol） 人工合成的PGE，抑制胃酸分泌时间长；保护胃黏膜，防止深层坏死，加速修复。与西咪替丁疗效近似，防治NSAID所致黏膜损伤最有效不良反应：主要是腹部痉挛性疼痛和腹泻，与食物同服其吸收延迟过敏者禁用；青光眼、哮喘等禁用；对妊娠子宫有收缩作用，孕妇禁用,12,阿莫西林（amoxycillin）甲硝唑（metronidazole），易耐药呋喃唑酮（furazolidone），耐药性较少以铋剂或质子泵抑制剂为基础的三联疗法,三、根除幽门螺杆菌的药物治疗,13,一、抗酸药 即刻缓解症状，常用铝碳酸镁 二、抑酸药 H2受体拮抗剂：较轻型患者，易耐受质子泵抑制剂：适用于严重患者，迅速缓解症状，还可防止复发。与促动力药联合，可提高疗效。,第2节 胃食管反流病的临床用药,14,三、促动力药增强胃肠平滑肌收缩，加强转运和排空，减少胃食管反流。疗效与H2受体拮抗剂相当，或与抑酸剂联合应用。甲氧氯普胺（胃复安，metoclopramide），多潘立酮（domperidone）四、胃黏膜保护药 适用于食管糜烂溃疡者，保护胃及食管黏膜，轻度抑制胃酸分泌。硫糖铝最常用,15,一、溃疡性结肠炎的药物治疗 （一）氨基水杨酸类 1柳氮磺吡啶（sulfasalazine，salicylazosulfapyridine，SASP）在回肠末端和结肠被细菌分解为5-氨基水杨酸（5-ASA）和磺胺吡啶，发挥抗炎和免疫抑制作用。,第3节 炎症性肠病的临床用药,16,治疗轻至中度UC的主药，重度UC作为辅助治疗。灌肠、栓剂较好疗效。不良反应较多，两类。剂量相关性：每日超过4g，血液中过度积聚，有呕吐、脱发、叶酸吸收不良等，特异性变态反应：与剂量无关，有皮疹、溶血性贫血、支气管痉挛等，需要定期复查血常规和肝功能。,17,药物相互作用：尿液碱化可增强溶解度，不良反应减少；与有些药合用，可取代蛋白结合部位，需注意调整剂量；与洋地黄或叶酸合用吸收减少；与丙磺舒合用，会降低肾小管排泌量，容易中毒。与饭同用，肠溶片能降低胃肠道不良反应。禁用于磺胺及水杨酸等过敏者。,18,25-氨基水杨酸（5-ASA） 有效成分，迅速从小肠吸收，采用高分子材料包裹，到达病变局部。不良反应减少，昂贵，用于磺胺过敏和SASP严重不良反应者。缓释或控释剂：远端回肠和结肠释出5-ASA 灌肠剂和肛栓剂：适用病变在远端结肠者,19,（二）肾上腺皮质激素类 多步骤减轻炎症反应，缓解毒性症状，近期疗效较好，主要用于SASP、5-ASA疗效不佳及重症急性发作或暴发型患者。氢化可的松、甲泼尼龙，局部用药更好。促肾上腺皮质激素（ACTH）促使体内合成糖皮质激素，适用于暴发型和严重发作期而应用皮质激素无效者。,20,（三）免疫抑制剂硫唑嘌呤（azathioprine）、环孢素(cyclosporin) 等。用于水杨酸制剂和糖皮质激素无效的顽固性溃疡性结肠炎。不良反应较多。（四）抗生素甲硝唑等,21,发病机制相似，多采用同类药物。（一）治疗方案的选择与应用不同部位CD的分级治疗方案：结肠型首选氨基水杨酸类，小肠型或回肠型首选糖皮质激素 不同严重程度CD治疗方案的选择：轻度可用氨基水杨酸类和甲硝唑，中度病例口服糖皮质激素,二、克罗恩病的药物治疗,22,（二）新型治疗药物新型糖皮质激素：局部抗炎作用强而全身不良反应少 布地奈德（布地缩松，budesonide）和间苯磺酸泼尼松龙（prednisolone metasulphobenzoate）新型免疫调节剂,23,一、急性胆囊炎的药物治疗 解痉、镇痛：硫酸镁，阿托品或山莨菪碱；哌替啶、可待因抗菌治疗：有白细胞增高、发热，或出现并发症时；头孢菌素、喹诺酮类、部分大环内酯类可选用。,第4节 胆道疾病的临床用药,24,二、慢性胆囊炎的药物治疗 利胆药：促进胆囊排空 溶石治疗 口服熊去氧胆酸驱虫治疗,25,三、胆石症的药物治疗 熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA） 促进胆汁分泌，增加胆固醇在胆汁中的溶解度，防止胆固醇结石的形成用于胆固醇性胆结石，直径1cm以下，胆囊收缩功能良好；不能溶解胆色素、混合及不透过X线的结石。不良反应发生率较低,26,一、非病毒性肝炎的药物治疗 （一）类型酒精性、药物性、自身免疫性、胆汁淤积型、脂肪肝等,第5节 肝脏疾病的临床用药,27,（二）治疗原则1病因治疗 消除致病因素 2营养治疗 低脂、低胆固醇，补充维生素及维持热量。 3症状治疗 黄疸、瘙痒4药物治疗 保肝，调节免疫，抗脂肪肝，以及使用大环内酯类抗生素等。,28,（三）保肝药物1联苯双酯（bifendate，biphenyldicarboxylate）降转氨酶速度快、幅度大，但停药后易于反跳，肝脏的病理改变无显著改善。用于慢性迁延性肝炎、肝炎后肝硬化ALT持续升高，以及毒物药物引起的ALT升高。,29,2甘草酸二铵（diammonium glycyrrhizinate） 具有一定的抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用。 适用于伴有转氨酶（ALT）升高的急、慢性肝炎。不良反应一般较轻，不影响治疗。,30,3促肝细胞生长素（hepatocyte growth-promoting factors） 促进肝细胞再生，加速肝脏组织的修复，恢复肝功能 用于重型肝炎、肝衰竭早期或中期、慢性肝炎活动期、肝硬化的辅助治疗。 不良反应：少数出现低热、皮疹，谨防过敏反应。,31,4肌苷（inosine） 参与核酸、能量代谢和蛋白质的合成。活化肝功能，加速肝细胞的修复。 适用于急、慢性肝炎，肝硬化，肝性脑病；各种原因引起的白细胞减少等。不良反应： 偶见胃部不适、轻度腹泻，不能与氯霉素、双嘧达莫、硫喷妥钠、乳清酸等注射液配伍。,32,5门冬氨酸钾镁（potassium magnesium aspartate） 降低胆红素，退黄作用 急性黄疸型肝炎、肝功能不全，其他急慢性肝病。以及低钾血症、洋地黄中毒引起的心律失常等滴注过快能引起高钾和高镁血症，不能肌注或静推。肾功不全或高钾血症禁用。,33,6葡醛内酯（glucurolactone） 内酯环打开，变为葡糖醛酸，降低肝淀粉酶活性，阻止肝糖原分解，肝糖原含量增加，脂肪贮量减少；有保肝及解毒作用。 急慢性肝炎、肝硬化、食物或药物中毒时保肝及解毒的辅助药物。 不良反应：偶有面红、轻度胃肠不适，减量或停药后即消失。对本品过敏者禁用。,34,7三磷酸腺苷二钠（adenosine disolium triphosphate） 属辅酶类药物，参与体内脂肪、蛋白质、糖、核酸以及核苷酸的代谢。 用于因组织损伤、细胞酶活力下降所致的各种疾病，急慢性肝炎、肝硬化。,35,（四）糖皮质激素 泼尼松（prednisone）、泼尼松龙（prednisolone） 对肝脏多种作用：促进肝蛋白质合成，刺激肝内糖原异生，增强肝糖原沉积，增加脂肪分解，促进胆汁分泌，使血清胆红素下降。药理剂量还有抗炎、免疫抑制及稳定肝细胞溶酶体膜。,36,用于有自身免疫标记的慢性活动性肝炎，急性重症肝炎、急性淤胆型肝炎的辅助治疗。 不良反应同糖皮质激素类药物。 各种病毒性肝炎为禁忌证。,37,1甲硫氨酸（methionine） 一种必需氨基酸，提供甲基，促进胆碱合成，使肝内脂肪转变成易吸收的卵磷脂，并维持生物膜结构和功能的完整。 用于肝炎、肝硬化和脂肪肝的治疗。 长期大量口服可使血氨升高，有诱发肝性脑病的危险。肝昏迷禁用。,（五）抗脂肪肝药物,38,2熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA） 类似消胆胺，降低血脂，减少肝脏脂肪，稳定肝细胞膜和抑制单核细胞产生细胞因子；增加肝脏过氧化氢酶的活性，促进肝糖原的蓄积，提高肝脏抗毒和解毒能力；还有利胆作用。,39,2熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA） 用于中毒性肝功能障碍、非酒精性脂肪肝、肝肿大、慢性肝炎。 常见腹泻，偶见便秘、胃痛、胰腺炎、头痛、头晕及疹痒等。严重肝功能减退者、胆道完全阻塞者、胃及十二指肠溃疡、其他肠道疾病及孕妇禁用。哺乳期妇女慎用。,40,3调节血脂药 胆汁酸结合树脂类、烟酸类、他汀类和苯氧酸类。降低血浆血脂水平，使肝内的脂肪沉积得到改善。 适用于脂肪肝伴有高脂血症。 可能会导致血脂集中于肝脏进行代谢，反而促进脂质在肝内的蓄积，并损害肝功能，故需谨慎使用，定期检测肝功能。,41,（一）治疗原则 注意休息和饮食调节 改善肝功能 抗肝纤维化治疗 积极防治并发症 肝移植,二、肝硬化的药物治疗,42,（二）门脉高压症的药物治疗血管活性药物 1血管收缩药 降低内脏动脉血流，降低门脉压力，药物有血管加压素、生长抑素、受体阻滞剂等。（1）三甘氨酰赖氨酸加压素（triglycyllysine vasopressin）：血管加压素（vasopressin，VP）的类似物。,43,收缩内脏血管，减少内脏血流量，减少门静脉血流、降低门静脉压。 治疗食管胃底静脉曲张出血 可有短时间面色和体表苍白、动脉血压增高、支气管痉挛、头痛、腹痛、恶心、心律失常、冠状动脉供血不足。应监测血压。高血压、心功能或肾功能不全慎用。孕妇不宜使用。对本品过敏者禁用。,44,（2）奥曲肽（octreotide）人工合成的8肽，与生长抑素（SS）有相同活性，半衰期较SS长30倍。作用机制：收缩内脏血管，门脉血流减少，门脉压力降低；减少肝动脉血流量，降低肝内血管阻力；增加食管下段括约肌压力，使食管曲张静脉血流量减少。还可抑制生长激素、促甲状腺素、胃肠道和胰内分泌激素的分泌。,45,治疗门脉高压引起的食管静脉曲张出血 全身不良反应少见，且较轻微。因可减少肝动脉血流量，长时间用药时应警惕缺血性肝坏死。对本品过敏者、孕妇、哺乳期妇女和儿童禁用。肾、胰腺功能异常和胆石症患者慎用。,46,（3）受体阻断剂：普萘洛尔（propranolol，心得安）为代表。 阻断心脏1受体，降低心输出量，使内脏血流灌注减少，门静脉血流减少；阻断内脏血管2受体、兴奋1受体而使内脏血管床收缩，减少内脏高动力循环；选择性减少胃左静脉及曲张静脉血流量，降低其压力；,47,降低高血糖素水平，高血糖素是介导肝硬化内脏高动力循环的重要物质；可反射性增加肝动脉血流，肝血流量不减少或减少甚微。治疗门脉高压症。 可有恶心、呕吐、嗜睡、乏力、眩晕、心率减慢、血压下降、精神抑郁、支气管痉挛等。突然停用可能引起再出血以及“阻滞剂撤停综合征”，如致命性心律失常等。,48,2血管扩张剂 减低肝内、肝外阻力而降低门脉压力，减少门静脉血流。（1）有机硝酸酯类：大剂量使门脉系统和门-体侧枝血管扩张，门脉压力降低；小剂量静脉扩张，心排血量减少，反射性引起内脏血管收缩，门脉血流减少，压力降低。治疗门脉高压症。可有头痛、心率增快、动脉压降低等。青光眼、低血压、颅压增高者禁用。,49,（2）钙通道阻滞剂：减少门静脉、肠系膜上静脉、脾静脉血流量，还可降低食管曲张静脉与门静脉压力，效果优于心得安。治疗门脉高压症。 有肝脏“首过效应”，应注意肝功能改变。,50,（3）受体阻断剂：酚妥拉明（phentolamine）、哌唑嗪（prazosin）、酚苄明（phenoxybenzamine，酚苄胺） 阻断受体，使血管扩张、血压降低。治疗门脉高压症。 可有“首次剂量”综合征，表现为头痛、眩晕、心悸、出汗、腹泻、体位性低血压等，因此，首次宜小剂量睡前给药。,51,3联合用药缩血管药+扩血管药 受体阻断剂+硝酸酯类 受体阻断剂+5-HT受体阻断剂硝酸酯类+胃肠动力药 硝酸酯类+利尿剂,52,发病机制：血氨增高（氨中毒），脑内假性神经递质增加，氨基酸代谢障碍 降血氨药，如乳果糖、新霉素等；纠正氨基酸失衡，补充支链氨基酸；多巴胺前体类药，如左旋多巴等。,（三）肝性脑病的治疗药物,53,1乳果糖（lactulose） 肠道内的氨与H结合成季铵盐（NH4）随粪便排出，血氨扩散入肠腔，使静脉血氨降低；具有双糖渗透活性，引起渗透性腹泻，促使氨排出；酸化肠道，有利于乳酸杆菌等益生菌生长，抑制大肠杆菌和肠链球