睾丸癌的治疗夏奕

睾丸癌的化疗,中山大学肿瘤防治中心内科夏奕,概述,睾丸癌占所有肿瘤2% 1534岁男性最常见的实体瘤近年来其发病率增加1倍总体上，90%以上患者可治愈，70%80%晚期患者可治愈,致病危险因素,家族史隐睾睾丸发育不全/发育障碍既往有睾丸肿瘤病史克氏综合症（Klinefelters syndrome）,肿瘤标记物很重要,AFP半衰期5-7天， -HCG半衰期1-3天,分期是指导治疗的基础,T 睾丸和附睾、鞘膜、精索、阴囊；N 最大径2.0 cm、2.05.0 cm、超过5.0 cm；M区域淋巴结*以外的淋巴结转移或肺转移 *主动脉旁、腔静脉旁、同侧腹股沟,睾丸癌危险因素分类,J Clin Oncol, 1997, 15: 594,播散方式差异,Seminoma：腹膜后淋巴结（左侧主要至主动脉旁，右侧主要至主动脉与腔静脉间） 纵隔淋巴结Nonseminoma：腹膜后淋巴结（左侧：主动脉旁主动脉与腔静脉间，少见对侧播散；右侧：主动脉与腔静脉间主动脉旁和腔静脉旁，常有对侧播散）,IA、IB：观察：马蹄肾、有放疗史和内脏炎性病（IIAI类）T1、T2选择性病例（IIb类）放疗：20-30Gy， 膈下、腹主动脉旁髂血管旁（ IIA I类）化疗：单药Carboplatin1程，AUC =7(IIBI类)IS：放疗25-30GyIIA、IIB：放疗：35-40Gy，膈下、腹主动脉旁 + 髂血管旁化疗：EP4（for IIb）IIC、III：低危：EP4或BEP3化疗（I类）中危：BEP4化疗（I类）IIB、 IIC、III残留：标记物正常：优先考虑PET/CT，阴性随访，阳性考虑切除活检、补救化疗、放疗；无PET/CT，3cm以内者观察，3cm以上者观察、手术或放疗（IIb）。进展或标记物升高：补救化疗(TIP or VIP)。,IA：观察或RPLNDIB：RPLND、2程BEP化疗、观察（T2）（IIb）IS：RPLND后 4程EP或3程BEP（这类患者多存在弥散性病灶）IIA：标记物正常：RPLND、化疗（4程EP或3程BEP）（IIb）标记物持续增高：4程EP或3程BEP RPLND 或观察IIB：引流区淋巴结转移、标记物正常：RPLND、化疗（4程EP或3程BEP）（IIb）非引流区、标记物持续增高：4程EP或3程BEPIBIIB化疗后： RPLND、观察（IIb）。 RPLND后：N0：观察N1-2：观察或2程EP/BEPN3： 4程EP或3程BEP（优先）,IIC、IIIA：4程EP或3程BEPIIIB：4程BEPIIIC：考虑临床试验（优先）、4程BEP或VIP。IIC-IIIC：化疗后CR且血清标记物正常：观察或加RPLND（IIb）PR且血清标记物正常：手术切除，术后为成熟畸胎瘤或坏死可观察；如有残留，推荐加2程化疗（EP、VeIP或TIP）无效：补救化疗脑转移：化疗+放疗手术（如可能）,补救治疗,预后良好型：原发于睾丸、一线化疗取得CR、血清学标记物水平较低和肿瘤负荷小：VeIP或TIP化疗，化疗后CR：随访未达CR或PD：考虑高剂量化疗（优先）、临床试验、手术切除（残留病灶孤立且可切除）、最佳支持治疗预后不良型：考虑临床试验（优先）、高剂量化疗、VeIP或TIP化疗,内 容,I期睾丸癌不同治疗方式的选择II期睾丸癌的治疗策略腹膜后残留病灶的处理转移性睾丸癌的治疗进展,I期 Seminoma,三种选择：观察放疗 2030 Gy化疗 单药CBP三种治疗方式：总生存均达98%以上,I期Seminoma术后复发率1520%,10年复发风险为21%,A pooled analysis：4个中心的638例观察患者；中位随访7年（0.2-17y）；大多数（68.6%）复发在术后2年内复发相关因素：原发瘤4cm及T2以上者,JCO, 2002, 20: 4448,观察的优缺点,优点：避免放疗引起的毒性80%的患者无复发，复发后几乎所有患者可达到治愈缺点：要求患者依从性好及足够的医疗资源患者的心理素质好缺乏最佳的监测标准,I期Seminoma术后加辅助放疗,手术+放疗被看作标准治疗已60余年,放疗的优缺点,优点：技术成熟、复发率低（5%）复发后以铂为基础化疗的治愈率仍可达100%缺点：80%以上患者单独通过手术可治愈，这些患者不需要放疗5%患者即使经过放疗仍复发增加继发性第二癌（RR=2.0）和不育后遗症,单药卡铂与放疗疗效相当,随机III期临床研究（英国），I期Seminoma (n = 1477),RANDOM,卡铂（AUC=7, x2） n= 573,放疗 ，（PA or dog-leg field; n=904 ）,(NS22-2) Leos SWOG slides.ppt slide 2,主要终点指标：RFS（2年差异在3%以上）,中位随访4年化疗组嗜睡较少、住院日较短,Lancet, 2005, 366: 293,Oliver RT, et al. ASCO 2008. Abstract 1.,Carboplatin,Radiotherapy,卡铂 vs 放疗：随访6.5年结果,0,25,50,75,100,Relapse-Free Rate (%),Yrs From Randomization,Relapse-Free Rates: Carboplatin vs Radiotherapy,0,2,4,6,8,10,Relapse-Free Rate at 5 YrsRadiotherapy: 96.0% Carboplatin: 94.7%,1,3,5,7,9,Carboplatin化疗的优缺点,优点：有III期研究的证据比放疗急性毒性小复发率低（ 5%）缺点：80%的患者属于过度治疗最佳化疗周期（1个或2个）不明确化疗后复发主要在腹膜后，这就需要影像学密切随访,I期 Nonseminoma,三种选择：观察RPLND化疗三种治疗方式：总生存均达98%以上,I期NSGCT观察,复发率30%，90以上复发在2年内,I期NSGCT复发危险因素,J Clin Oncol, 2003; 21: 4092,19792002年23个研究，2587例患者，759例（29%）复发。,高危、中危与低危：根据LVI和EC成分,高危：LVI+EC，复发率在50%以上中危：LVI或EC，复发率30%50%低危：无LVI及EC，复发率 T2或有高危因素者给予RPLND， 或BEP2程化疗（IIb）,RPLND (I期 NSGCT),有19%30%的I期患者分期不足，II期患者单独手术的治愈率达66%81%。预后良好者的局部复发率T2考虑RPLND，有高危因素者2程BEP疗效良好。,IIA/IIB期Seminoma放疗价值,最重要预后因素是腹膜后淋巴结的大小(Eur Urol, 2004; 45: 754) 2cm者可先化疗，后考虑RPLND 。,腹膜后残留病灶的处理 RPLND,化疗后RPLND作用 诊断,19822004年，23个研究，2674例化疗后标记物正常，RPLND结果：坏死/纤维化：50%畸胎瘤：35%GCT残留：15%,Urol Clin N Am, 2007; 34: 199,化疗后RPLND作用 治疗,JCO, 1993; 11: 1294,580例GCT,RPLND有GCT残留,一线417例,二线163例,43例（10%）,90例（55%）,完全切除死亡率：40%不完全切除死亡率：88%,19751991,术后再化疗2程可显著降低复发,化疗后RPLND适应症,原发瘤组织学（适合于NSGCT）标记物正常（升高者40%81%有GCT残留）残留淋巴结大小？肿块在化疗期间的变化,Seminoma与NSGCT残留灶差异,Seminoma残留灶往往因初始肿块较大，化疗后与周围组织粘连，切除困难不存在畸胎瘤成分3cm以上者，30%有GCT残留；3cm以下者，多为坏死/纤维化,根据残瘤大小衡量是否RPLND不可靠,问题：异常残留的影像学标准？化疗后影像学CR是否需RPLND?,影像学Cutoff问题：2cm，假阴性率35%1000/L,JCO, 1996, 7: 932,首次复发时大剂量化疗/移植,Bhatia等 65例 （JCO 2001） 中位随访39个月时，有57% 患者保持无病状态Motzer等 37例 DDP耐药者（JCO 1994） 57% CR，30个月的DFS 41 Rick等 80例DDP耐药者（JCO 2001） 3年 OS 30%,35例复发精原细胞瘤，均为三线患者。HDCE（CBP 700mg/m2，etoposide 750mg/m2，均连续3天 ）治疗相关死亡率为11%，74%患者在中位随访4年时继续保持无病状态。结论：HDCE化疗具有较高的治愈率，即使是三线，但三线以上补救时治疗相关死亡率较高，建议早期补救治疗。,2007 ASCO #5054,补救化疗的预后因素,一线化疗取得CRPFS在2年以上原发于生殖腺复发时AFP、HCG和LDH正常,HDCT三线治疗可使15%25%难治性GCT获得长期CRHDCT治疗相关死亡率10%20%早期应用HDCT可提高有效率、降低死亡率HDCT后最终有15%左右为难治性,Paclitaxel单药,Gemcitabine 单药,Oxaliplatin 单药,32例顺铂耐药患者， 25例 (78% ) 接受过干细胞移植HDCT；Oxaliplatin 60 mg/2, d1 d8 d15（或130 mg/2, d1 d8 ） , q4w；2组各16例有效率13%（4例PR，无CR），130 mg/m2组有效率19%。,JCO, 2002, 20: 2031,Irinotecan 单药,15例，13例 (86% ) 接受过干细胞移植HDCT；Irinotecan 350 mg/m2, d1, q3w；无有效病例。,Br J Cancer, 2002, 87: 729,Paclitaxel + Gemcitabine（ECOG 9897 Trial）,30例，11例（36%）接受过HDCT治疗；Pac 110 mg/m2, Gem 1000 mg/m2, d1 d8 d15, q4w;有效率21%， 3例CR，2例CR患者DFS在15月以上。,JCO, 2002, 20: 1859,Gemcitabine + Oxaliplatin,35例，31例(89%)为HDCT后复发者；Gem 1000 mg/m2 d1 d8, Oxaliplatin 130 mg/m2 d1, q3w;总有效率46%（ 3例CR，13例PR）；有效者MST 13个月。,JCO, 2004, 22: 108,GOP方案（gemcitabine + oxaliplatin + paclitaxel ）,41例患者中， 78%患者为一线治疗后复发（39%）或二线大剂量化疗后复发（39%）。GOP方案每3周重复。总有效率在52%（CR 5%、PR 47%），中位持续有效时间8个月，20%患者取得了延长生存的疗效。 15%患者出现3/4级白细胞降低，49%的血小板降低。,2007 ASCO #5084,其 他,NavelbineCapecitabineEtopside（oral）Nedaplatin,靶向治疗 GCT基因突变,80%的NSGCT和50%的Seminoma存在12p异常，但K-ras和Cyclin D2基因突变少见。 Sorafinib？80%的Seminoma表达C-KIT，7%32%的NSGCT表达C-KIT，但C-KIT突变罕见。 Imatinib？EGF