丙型肝炎防治

丙型肝炎防治,江苏盐城市第二人民医院朱 云 杰,流 行 病 学,全球丙型肝炎的流行病学,呈世界性流行，是欧美及日本等国家终末期肝病的最主要原因。WHO统计表明：全球HCV的感染率约为3，估计约1.7亿人感染了HCV，每年新发病例约3.5万例。,中国丙肝防治指南,WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2000;75:18-19.,丙肝病毒感染全球流行概况,我国丙肝流行病学的状况,19921995 年，我国病毒性肝炎血清流行病学调查显示，HCV 感染者已约有3800 万人，感染率为3.2% ，高于全球感染率的平均水平。据卫生部公布的数据，2009 年我国报告HCV 感染131849 例， 感染率比上年增加20.98% 。,我国丙肝流行病学特点（“三高” “三低”）, 感染HCV 后发展成慢性丙型肝炎的比例较高。 经血传播比例较高，特别是一些高危人群。 慢性丙型肝炎的症状比较隐匿，被称为沉默的杀手，所以漏诊率较高,我国HCV流行病学特点（“三高” “三低”）, 认知程度低，我国对丙型肝炎的健康教育较少，因此一般公众对丙型肝炎的认知程度较低。 诊断率低，因为认知程度低，起病隐匿，导致诊断率比较低。 接受抗病毒治疗的比例低，目前只有不到2% 的患者进行了抗病毒治疗。,丙肝的主要传播途径,中国丙肝防治指南,接吻、拥抱、喷嚏、咳嗽、食物、饮水、共用餐具和水杯、无皮肤破损及其它无血液暴露的接触一般不传播HCV,下列途径不会传播HCV,中国丙肝防治指南,预 防,目前尚无有效疫苗可供丙型肝炎预防 预防措施 严格筛选献血员 切断性传播途径 预防母婴传播,通过检测血清抗-HCV、ALT严格筛选献血员,推行安全注射,戒毒,对有性乱史者应定期检查，加强管理,建议HCV感染者在性交时用安全套,对青少年进行正确的性教育,应避免羊膜腔穿刺，缩短分娩时间,保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会,中国丙肝防治指南,（ HCV RNA阳性的孕妇）,丙肝自然史与预后,自然史,20世纪8090年代，丙型肝炎病毒才逐渐被人们所认识。HCV感染患者发病隐匿，急性感染者中60%85%转变为慢性感染，其中20%30%进一步发展为肝硬化、失代偿性肝病甚至肝癌。,病毒- 载量- 基因型Quasispecies (准种 ),宿主- 性别- 年龄- 种族- 遗传- 免疫应答,环境 - 酒精 - HBV - HIV - 药物 - 脂肪变性 - 铁元素 - NASH,Alberti, J of Hepatology, 1999,可能影响丙肝转归的因素,临床表现,1，急性丙型肝炎：从无症状到恶心，食欲下降，全身无力，尿黄眼黄等表现2，慢性丙型肝炎：症状较轻，表现为肝炎常见症状，如容易疲劳，食欲欠佳，腹胀等。也可以无任何自觉症状。3，丙肝肝硬化及相关并发症:可以失代偿表现为首发就诊，如出现黄疸，腹水，静脉曲张破裂出血，肝性脑病等。,Hadziyannis SJ. J Eur Acad Dermatol Venereol. 1998;10:12-21.,HCV 感染：肝外表现（可以为首发表现）,血液系统混合型冷球蛋白血症再生障碍性贫血血小板减少症非霍杰金氏 b 细胞淋巴瘤,皮肤病迟发性皮肤卟啉病扁平苔癣皮肤坏死性血管炎,肾脏肾小球肾炎肾病综合症,内分泌抗甲状腺微粒体抗体糖尿病,唾液唾液腺炎,眼角膜溃疡葡萄膜炎,血管坏死性血管炎结节性多动脉炎,神经肌肉肌无力 / 肌痛周围神经病关节炎 / 关节痛,自身免疫性疾病肢端硬皮综合症,临床诊断,一、急性丙肝的诊断：依据流行病学史；临床表现；实验室检查（ALT，抗-HCV和HCV RNA阳性）二、慢性丙肝的诊断： 1、感染6M 2、发病日期不明，虽无肝炎史，但肝脏组织 病理学检查符合慢性肝炎。 3、根据症状、体征、实验室及影像学检查结果综合分析，亦可作出诊断。,实验室检查,血清生化学检测 ALT、AST水平变化可反映肝细胞损害程度，但与肝组织炎症分度和病情的严重程度不平行；急性丙型肝炎患者血清白蛋白、凝血酶原活动度、胆碱酯酶活性降低较少；但慢性肝炎、肝硬化或重型肝炎时明显降低，其降低程度与疾病的严重程度成正比。,中国丙肝防治指南,实验室检查,血清生化学检测 ALT水平下降是抗病毒治疗中出现应答的重要指标。大约30%慢性丙型肝炎患者的ALT水平正常，且约40%慢性丙型肝炎患者的ALT水平低于正常值上限2倍。凝血酶原时间可作为慢性丙型肝炎患者肝纤维化进展状况的监测指标。但尚无可对肝纤维化进行准确分期的血清学标志。,中国丙肝防治指南,抗-HCV抗体检测适用于高危人群筛查，也可用于HCV感染者的初筛。抗HCV是否阴转不能作为抗病毒治疗疗效的考核指标。一些透析患者、免疫功能缺陷患者以及自身免疫性疾病患者可出现抗HCV假阳性，对于这些患者，HCV RNA的检测有助于确诊。,实验室检查,中国丙肝防治指南,实验室检查,HCV RNA检测 HCV病毒载量的高低与疾病的严重程度和疾病的 进展并无绝对相关性,但可以作为抗病毒治疗疗效评估的观察指标.在HCV急性感染期，在血浆或血清中的病毒基因组水平可达到105107拷贝/ml。,中国丙肝防治指南,HCV RNA检测 在慢性感染者中，HCV RNA水平变化范围在51045106拷贝/ml之间，同一患者血液中HCV RNA的水平相对稳定。应注意HCV RNA检测中的假阳性和假阴性，对阳性者，致少复检一次。,实验室检查,中国丙肝防治指南,实验室检查,HCV基因分型 HCV RNA基因分型方法较多，Simmonds 等16型分型法使用最为广泛. HCV RNA基因分型有助于判定治疗的难易程度及制定抗病毒治疗的个体化方案.,中国丙肝防治指南,对 HCV 感染患者行肝组织活检的意义,临床诊断的确认,评价纤维化与炎症坏死严重程度1,2,评价可能伴随的疾病过程（例：酒精性肝病，NASH）1,2,疗效的评估1,1. NIH Consensus Statement Online. Management of hepatitis C. 2. British Liver Trust Information Service. A guide to liver function tests. 3. 中国丙肝防治指南,病理学诊断,病理组织学检查对丙型肝炎的诊断、衡量炎症和纤维化程度、评估药物疗效、预后判断等至关重要3,慢性丙型肝炎的抗病毒治疗,抗病毒治疗经历了三次飞跃，树立了三个里程碑1、普通IFN-治疗丙型肝炎. 2、普通IFN-联合利巴韦林治疗丙型肝炎3、聚乙二醇干扰素（PEG-IFN-）联合利巴韦林治疗丙型肝炎.,1、普通IFN-治疗丙型肝炎.,1、普通IFN-治疗丙型肝炎. 1986年，美国学者首次报告用基因工程干扰素治疗慢性非甲非乙型肝炎的效果。 3年后，HCV已被明确为CHC的致病原，多项研究提示干扰素可有效治疗慢性丙型肝炎，且呈剂量依赖性 1993年，明确了干扰素治疗慢性丙型肝炎的标准剂量、疗程以及有效性，运用HCV RNA和抗-HCV监测效果。,普通IFN-存在的问题,复发率高 研究表明，普通IFN-只能抑制HCV复制，远未达到彻底清除病毒的目的。 在初始治疗14个月内，近70%的病人ALT可降至正常，但在以后的治疗中ALT又可出现上升。 ALT长期稳定正常者仅为10%25%。,普通干扰素联合利巴韦林治疗丙型肝炎,普通干扰素单药治疗的抗病毒效率不高，探索联合用药。1994年开始了干扰素、利巴韦林联合治疗的新时代。 普通干扰素和利巴韦林联合治疗的结果： 1、在治疗期间及停药后，ALT维持低水平。 2、HCV RNA转阴率高于单用干扰素治疗者,普通干扰素联合利巴韦林治疗的不足,1、“峰谷效应”，普通干扰素分子小、代谢快、半衰期短，约为416 h，血药浓度的峰值出现在肌肉注射或皮下注射后的38h，用药24h后体内干扰素基本排空。“峰谷效应”，可引起HCV RNA的巨大波动。 普通干扰素联合利巴韦林治疗，持续应答率仅达到30%40%。 2、 副作用较大，发热、骨髓的抑制每周3次注射，给患者生活带来极大不便。,聚乙二醇干扰素（PEG-IFN-）联合利巴韦林治疗丙型肝炎,1、聚乙二醇干扰素药理机制： 延长了半衰期，有效浓度可维持168小时(7天)， IFN-2a与分子量为40KD的聚乙二醇相结合后，使IFN的药代动力学得到改进，通过延缓吸收、增加水溶性、减少肾脏排泄等延长了半衰期，有效浓度可维持168小时(7天)。,聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗丙型肝炎,2、无免疫原性，不易产生抗干扰素抗体。3、主要在肝内分解成单分子或小分子量从肾脏排出。使肝内IFN-2a的浓度更高，这也是提高抗HCV疗效的一个方面。 4、派罗欣的不良反应和普通IFN-相似，并有减轻的趋势，如明显发热反应在IFN-组为56%，而派罗欣组为43%;中性粒细胞下降幅度也较轻，患者生活质量明显提高。 5、聚乙二醇干扰素-2a（派罗欣）+利巴韦林是唯一对所有基因型和病毒载量的疗效均优于普通干扰素+利巴韦林的治疗方案。,治疗对象,只要确诊为血清HCV RNA阳性的丙型肝炎患者就需要抗病毒治疗。对于ALT正常或轻度升高患者，只要HCV RNA阳性也应治疗。,中国丙肝防治指南,目前治疗丙肝的临床药物,干扰素类普通干扰素（IFN）聚乙二醇干扰素利巴韦林,IFN,第一代聚乙二醇干扰素-2b(12KD),第二代聚乙二醇干扰素-2a派罗欣(40KD),三类干扰素的血药浓度,0,25,50,75,100,125,150,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,1.6,1.8,第一代聚乙二醇干扰素-2b(12KD),时间（小时）,0,25,50,75,100,125,150,0,5,10,15,20,25,派罗欣 第二代聚乙二醇干扰素-2a （40KD）,0,25,50,75,100,125,150,0,2,6,8,12,14,标准干扰素,时间（小时）,10,4,Nieforth et al., Clin Pharmacol Ther. 1996.Xu et al., Hepatology. 1998.,时间（小时）,168,注射,?,抗病毒治疗的目标,主要目标 = 治愈无病毒1阻止疾病进展（坏死 / 纤维化）无症状,次要目标 = 延缓 / 预防减少肝脏纤维化的进展1减少延缓肝硬化的发生2防止失代偿的发生防止肝细胞癌的发生2改善患者生存质量,1. Worman HJ. Hepatitis C: current treatment. 2. Peters MG et al. Medscape HIV/AIDS eJournal. 2002;8(1). 3. Nishiguchi S et al. Lancet. 1995;346:1051-1055.,聚乙二醇干扰素-2a(派罗欣)联合利巴韦林治疗慢性丙肝,所有患者治疗结束后随访24周,派罗欣 180 mg sc qw + 利巴韦林 1000/1200 mg po qd, 48 周,C:,派罗欣 联合利巴韦林： 研究设计,Fried MW et al. N Engl J Med.,29,56,44,0,20,40,60,IFN -2b+ 利巴韦林,派罗欣+ 安慰剂,派罗欣+ 利巴韦林,*ITT 分析与 IFN a-2b + 利巴韦林 比较 P 2106拷贝/ml,首选PEG IFN 2a利巴韦林联合治疗,PEG IFN 2a 180ug +利巴韦林1000mg/d 48周,12周早期病毒学反应,=2log HCV RNA,2log HCV RNA,考虑停药,治疗到24周HCV RNA检测,丙肝病毒定性试验(-),丙肝病毒定性试验(+),继续治疗至48周,停药观察,HCV RNA定性检测（-）或定量(-),继续治疗至48周,中国丙肝防治指南,派罗欣在丙肝其它特殊人群中的应用（略）,丙肝治疗中的不良反应及处理,干扰素,丙肝抗病毒治疗的禁忌症,中国丙肝防治指南,治疗丙肝中的不良反应及处理,派罗欣常见的不良反应,流感样症状：头痛、发热、乏力治疗后2天开始出现WBC降低和/或PLT减少治疗后1-2周开始下降4-6周之后逐渐稳定停药后4周左右恢复,派罗欣常见的不良反应,食欲不振、体重下降脱发（轻度，停药后可逆）注射部位反应治疗后2天开始出现皮疹潜伏期420天,派罗欣少见的不良反应,腹泻精神异常治疗后24周内出现睡眠改变 精力差、疲劳、对日常活动和交际失去兴趣 抑郁，无助，无望，易怒，易哭，自杀倾向 想退出，停止治疗呼吸系统（呼吸困难、咳嗽、肺炎）血管炎视觉障碍（视网膜病变）内分泌异常甲状腺功能异常（发生率15）血糖异常自身免疫性疾病（甲状腺炎）,派罗欣治疗期间需进行的监测指标,血糖肌酐尿酸AST/ALT碱性磷酸酶甲状腺能功,胆红素 血红蛋白 W.B.C. 计数 血小板计数 凝血酶原时间 精神症状的评估,派罗欣不良事件的一般处理原则,掌握好药物的适应症和禁忌症把握好病人的入选和排除标准积极对症处理不良反应出现不良事件后必要时进行剂量调整治疗期间积极随访观察,ALT升高和黄疸的处理,ALT进行性升高，尤其升高到10倍以上，建议派罗欣减量至90ug出现黄疸，胆红素大于正常值2倍，需要停用派罗欣给予降酶退黄处理,抑郁症的处理,在治疗前常规进行抑郁症表格调查必要时可能需要应用抗抑郁药物，请神经科医生会诊,甲状腺功能变化的处理,派罗欣治疗可与甲状腺功能低下或甲状腺功能亢进相关。约有1%6%的患者出现甲状腺功能异常。如果出现，需要请内分泌科医生会诊，指导甲状腺药物的使用，如果药物控制较好，可以继续派罗欣治疗。,定期随访的重要性,慢性丙肝治疗的时间比较长，