传出胆碱能

第四章 影响药物效应的因素（自学） 一、机体方面 1、年龄因素： 婴儿、老人、儿童 2、性别： 妊娠期、月经期、哺乳期 3、心理因素： 安慰剂（placebo): 疗效可达40%。 4、营养因素：血浆蛋白减少、酶活性下降 5、病理因素：药物敏感性改变 6、遗传因素：酶活性差异、缺陷、 受体异常,二、药物方面 1、给药途径： 2、给药次数与疗程：（1）给药次数： 严格按医嘱执行。一般据病情、T1/2确定。（2）疗程：疾病和病情而定 3、药物相互作用 药动学方面: 药效学方面： 协同作用、拮抗作用（生理性、受体部位的、影响神经递质的转运）,4、连续用药耐受性（tolerance): 机体原因：药动学改变、受体数目和敏感性变化等耐药性(drug resistance): 病原体或肿瘤 细胞依赖性（dependence):长期用药精神依赖性(psychological dependence)生理依赖性（physiological dependence)成瘾性(addiction) 戒断症状,第五章 传出神经系统药理概论,一、传出神经分类 1. 解剖学分类 1）自主神经系统（交感神经和副交感神经）2）运动神经系统 2. 按递质释放分类： 1）胆碱能神经: 副交感神经节前和节后纤维；交感神经节前纤维；运动神经；某些交感神经节后纤维。 2）去甲肾上腺素能神经:大部分交感神经节后纤维。,传出神经系统分类,自主神经,效应器,运动神经,交感神经,副交感神经,传出神经系统,兰色：胆碱能神经 红色：去甲肾上腺素能神经 ：乙酰胆碱 ：去甲肾上腺素,骨骼肌,汗腺、骨骼肌血管舒张,心肌平滑肌腺体,1. 递质（Transmitter）的定义 2. 突触(Synapse)的结构和功能,3. 递质的分类 （1）乙酰胆碱（acetylcholine， Ach） 合成、贮存、释放、代谢。 （2）去甲肾上腺素（noradrenaline，NA） 合成、贮存、释放、代谢。,二、传出神经系统的递质,囊泡,Ach,Ach,胆碱,胆碱能神经末梢,突触后细胞,AchE,胆碱乙酰化酶,胆碱,+,乙酰辅酶A,Ach,+乙酸,合成：乙酰辅酶A+胆碱 Ach贮存：囊泡释放：胞裂外排 量子化释放代谢：乙酰胆碱酯酶（AchE）,胆碱乙酰化酶,酪氨酸羟化酶（限速酶）,NA,NA,去甲肾上腺素能神经末梢,突触后细胞,NA,摄取1,摄取2,MAOCOMT,MAO,酪氨酸,多巴,多巴胺,多巴脱羧酶,多巴胺羟化酶,合成：酪氨酸多巴多巴胺NAAdr贮存：囊泡释放：胞裂外排 量子化释放代谢： 神经摄取（摄取-1，uptake 1） 非神经摄取（摄取-2,uptake 2） 单胺氧化酶（MAO） 儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）,再摄取（主要）,酶破坏（次要）,三、传出神经系统的受体,1.传出神经系统受体命名原则： 2. 受体分类： （1）乙酰胆碱受体： M型：分5种亚型。 N型：N 1（N N ）和N 2（NM）。 （2）肾上腺素受体： 受体：分为1和2两型。 受体：分为 1和2两型。,毒蕈碱型胆碱受体(muscarinic 受体，M受体） 包括M1、M2、M3、M4、M5五种亚型。 主要分布在副交感神经节后纤维支配的效应器（即心肌、平滑肌、腺体等）。烟碱型胆碱受体(nicotinic 受体，N受体) N1受体（NN受体）：分布在神经节及中枢。 N2受体（NM受体）：分布在神经肌肉接头。,1受体：主要分布在血管平滑肌 2受体：主要分布在突触前膜,受体,受体,1受体：主要分布在心脏组织2受体：主要分布在支气管、骨骼肌 血管平滑肌 、突触前膜,四、传出神经系统的主要生理功能,效应器官以何种神经支配为主： 心血管以NA为主 内脏平滑肌、腺体、骨骼肌以Ach为主2. 特殊受体分布及效应： 1：心脏兴奋 2：支气管平滑肌舒张、骨骼肌血管舒张 1：皮肤、粘膜、内脏血管收缩 2：抑制NA释放（负反馈） M：兴奋内脏平滑肌、腺体、缩瞳 N2：骨骼肌收缩,五、传出神经系统药物分类,1.直接作用于受体： 激动剂和阻断剂。2.影响递质： （1）影响递质的转运和贮存。 （2）影响递质的释放。 （3）影响递质的代谢。,作用点：受体和递质 药理作用：与递质相似或相反的作用,本章小结,目的要求： 1.掌握传出神经按递质的分类。 2.掌握传出神经受体类型，分布及生理效应。 3.熟悉Ach和NA的合成和代谢。 4.了解传出神经系统药物的基本作用和分类。,突触前膜受体：2受体负反馈、受体正反馈,自主神经节,突触间隙,节前纤维,节后纤维,突触后膜,突触前膜,第六章 拟胆碱药,定义：一类作用与Ach相似的药物。分类：1. 胆碱受体激动药 M受体激动药：毛果芸香碱 N受体激动药：烟碱（略） M、N受体激动药：卡巴胆碱（略） 2. 抗胆碱酯酶药 易逆性：新斯的明、毒扁豆碱 难逆性：有机磷酸酯类,一、M胆碱受体激动药,毛果芸香碱（pilocarpine，匹鲁卡品）,【来源】天然生物碱，产自南美洲。特点（+）M，对眼和腺体作用较明显，穿透力强，分布及作用广泛，临床仅眼科使用【药理作用】 1、眼 图6-1（1）缩瞳 （2）降低眼内压 （3）调节痉挛（视近物清楚）,2、腺体： 汗腺、唾液腺分泌增加【临床应用】 1. 青光眼： 闭角型 、开角型 2. 虹膜炎 3.口腔干燥注：常用1-2%溶液滴眼，滴眼时应压迫内眦避免药液流入鼻腔，因吸收而产生副作用。 【不良反应】 过量或吸收作用致：M-R过度兴奋，如眼调节痉挛和全身作用。,易逆性：新斯的明 难逆性：有机磷酸酯类乙酰胆碱酯酶、假性胆碱酯酶Ach-胆碱酯酶复合物胆碱+乙酰化胆碱酯酶（迅速水解）乙酸+胆碱酯酶新斯的明-胆碱酯酶复合物水解缓慢有机磷-胆碱酯酶复合物磷酰化胆碱酯酶（不能自动水解）解磷定磷酰化解磷定+胆碱酯酶,抗胆碱酯酶药,二、抗胆碱酯酶药, 易逆性抗胆碱酯酶药,新斯的明（neostigmine）,【体内过程】季铵盐、脂溶性低、穿透力差 故：口服吸收少而不规则 不易透过血脑屏障 不易透过眼角膜,【药理作用】 1. 对骨骼肌兴奋作用最强,作用机制,抑制胆碱酯酶 直接激动N2受体促进运动神经末梢释放Ach,2. 对胃肠道和膀胱平滑肌的兴奋作用较强3. 对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌的作用较弱,【 临床应用】重症肌无力：首选术后腹气胀和尿潴留阵发性室上性心动过速非除极化型肌松药过量中毒【不良反应】 副作用较小。过量表现为外周胆碱能神经亢进症，并使肌无力加重。禁用于机械性肠梗阻、尿路梗阻。,吡斯的明（pyridostigmine)作用与新斯的明类似，起效缓慢，作用时间较长。毒扁豆碱（ physostigmine,依色林eserine）【特点】,叔胺类化合物、脂溶性高、穿透力强。临床局部用于治疗青光眼，作用快、强、持久，刺激性大。,他克林（tacrine）【特点】 1.易逆性抑制中枢AchE活性 2.主要用于老年性痴呆 3.有肝毒性多奈哌齐、利凡斯的明加兰他敏（galanthamine）主要用于重症肌无力，脊髓灰质炎后遗症等,【特点】 1.脂溶性高，穿透力强。 2.作用强而广泛：M样和N样症状、中枢症状。 3.解救药：M受体阻断剂（阿托品）与胆碱酯酶复活药（解磷定）。, 难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类,本章小结,目的要求： 1.掌握毛果芸香碱对眼的作用和用途。 2.掌握新斯的明的作用机制、药理作用、临床应用及不良反应。毒扁豆碱的特点。 3.熟悉有机磷酸酯类中毒原理、症状和解救。,第七章 胆碱受体阻断药（I）第一节 M胆碱受体阻断药,一、阿托品和阿托品类生物碱【来源】 植物生物碱，颠茄、曼陀罗、洋金花、莨菪，等。,阿托品（atropine）,【体内过程】穿透力强，分布广泛。 【药理作用】（-）M-R，大剂量（-）N-R。总：与胆碱能神经功能有关，靶器官敏感性差异大。抑制腺体分泌（0.5mg)：唾液腺、汗腺泪腺支气管腺胃腺,2.眼作用(1mg)：与毛果芸香碱作用相反：扩瞳、升高眼内压、调节麻痹(缺点：作用时间长72h)3. 松弛内脏平滑肌(1-2mg)：胃肠道膀胱胆管、输尿管支气管子宫 心脏（1-2mg)：加快心率、加速房室传导，尤迷走神经张力增高时。 血管：治疗量对血管活性与血压无显著影响。大剂量扩张血管（与M受体阻断作用无关），出现皮肤红热。,中枢神经系统(10mg)：谵妄、昏迷【临床应用】 1.解除平滑肌痉挛：适用于各种内脏绞痛。 胃肠绞痛及膀胱刺激症状 胆、肾绞痛时应与哌替定合用 遗尿症 2. 制止腺体分泌： 麻醉前给药 严重的盗汗和流涎症。,3. 眼科应用： 检查眼底 验光配镜 治疗虹膜睫状体炎4. 治疗缓慢型心律失常：窦性心动过缓、窦房传导阻滞、房室传导阻滞。5. 抗感染性休克6. 解救有机磷中毒,【不良反应】多，易中毒。 1.治疗量常见口干、皮肤干燥、潮红发热、视力模糊、便秘、排尿困难和心悸等。 2.过量时症状加重，并出现中枢兴奋现象。 3.中毒时转为抑制，产生昏迷、呼吸麻痹。阿托品的最低致死量，成人为：80-130 mg，儿童为 10 mg。【禁忌症】青光眼、前列腺肥大者。,阿托品中毒的解救：对症处理：洗胃、导泻。 毒扁豆碱 1-4 mg（儿童0.5 mg）缓慢注射，对抗阿托品中毒（包括 瞻忘与昏迷）因为毒扁豆碱 维持作用时间短,需反复给药。 地西泮可解救中枢兴奋症状，但不可用吩噻嗪类药物(因为阻断M受体，加重中毒),1.穿透力差，不易入CNS。2.解除内脏平滑肌痉挛和血管痉挛 作用似阿托品，对眼和腺体作用弱。3.用于感染性休克，内脏绞痛。,1.穿透力强，治疗量即可抑制CNS。2.对腺体(较阿托品强）和眼作用强，而心血管和平滑肌作用相对较弱。,【特点】洋金花来源,东莨菪碱 (scopolamine),【特点】,山莨菪碱（ anisodamine,654-2）,3.中枢抗胆碱作用4.主要用于麻醉前给药、预防晕动病和其他原因呕吐，帕金森病。二、 阿托品的合成代用品1.扩瞳药后马托品、尤卡托品、托吡卡胺：作用短暂2.解痉药溴丙胺太林（propantheline bromide,普鲁本辛）：季铵类，穿透力差，口服吸收不完全，对胃肠道M-R选择性高，用于消化性溃疡、胃肠解痉、呕吐等。较少全身作用。,贝那替秦（benactyzine