第讲热疗与肿瘤磁感应治疗

2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,热疗与肿瘤磁感应治疗,清华大学 医疗新技术研究室 主讲：王晓文 博士 唐劲天 教授,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,肿瘤-威胁人类健康的杀手,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,肿瘤-威胁人类生命健康,威胁健康：中国20年59种恶性肿瘤发病率增五成，中国每年癌症新发病例为310万人,因癌症死亡人数为150万人。近20年来,中国每4-个死亡者中就有一个死于癌症,居死亡原因之首。浪费资源：中国抗肿瘤药市场总规模2009年约为634亿元，到2010年将再增长21.47%。平均每一个患者花费10万，全国大约2000亿市场。束手无策？寻找突破！,Only 25 per cent of Chinese cancer patients live for 5 years,Beijing, - Only 25 per cent of Chinese cancer patients can survive for five years, compared with Western countries 68 per cent due to failure in timely diagnosis and treatment. Over 80 per cent of Chinese cancer patients know they have the disease only after it evolves into the middle or later stage,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,手术: 22% 微创与无创为发展方向放疗: 18% 产生二次肿瘤、污染环境化疗: 5% 副作用大、费用高热疗: 辅助、潜力大、为第四种手段,“Quae medicamenta non sanat; ferrum sanat. Quae ferrum non sanat; ignis sanat. Huae vero ignis non sanat; insanabilia reportari oportet”药物治愈不了的疾病用手术，手术治愈不了的疾病，可以用热来治；用热不能治好的疾病，就无法治愈了。Julius Wagner-Jauregg奥地利精神科医生用疟疾发病时的高烧来治疗第三期梅毒引起的麻痹性痴呆症，也意外地获得了1927年的诺贝尔生理与医学奖。,Hippocrates, 现代医学之父Julius Wagner-Jauregg奥地利医生,肿瘤热疗概况,热疗发展方向：靶向治疗；提高温度；激发免疫；无需测温,近10年web of science上有关肿瘤热疗的文章数,“International Study of Hyperthermia Spurs Hope in U.S.” (J. Natl. Cancer Inst. 2010 102: 79-81; doi:10.1093/jnci/djp530). The article reviewed the history of hyperthermia in cancer therapy, including the challenges faced by hyperthermia advocates and the progress that has been made in addressing these challenges. The article stated that, “Successful use of targeted heat therapy with chemotherapy in treatment of soft-tissue sarcoma has given U.S. advocates of local hyperthermia new hope that the treatment they so believe in will now be taken seriously.”,c,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,热疗应用与发展,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,肿瘤热疗方法分类,42-45 传统热疗法 （Hyperthermia） 50 高温治疗（磁感应热疗） （Magnetic Induction Hyperthermia）70 热消融（thermoablation）,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,1. 破坏细胞膜功能：热损伤的靶位与放疗不同，主要作用于细胞膜。细胞膜、细胞骨架（线粒体、溶酶体、蛋白合成器）及核仁易被热损伤。2. 抑制RNA、DNA和蛋白质合成。3. 促使细胞溶酶体活性升高，加速细胞的破坏。4. 对免疫系统的作用：对大鼠MC-7肉瘤局部加热43、120分钟，肿瘤治愈率达71%，未见淋巴结及肺部转移。若抑制巨噬细胞的活性，肿瘤治愈率则降低。,传统热疗机制,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,1. 正常组织血管扩张、散热很快2. 肿瘤组织：肿瘤血管单层内皮、缺乏弹性基膜扩张不易，散热慢，易升温代谢产物增多，加重酸性环境,加温后组织的变化,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,热疗与放疗联合应用的机理,1）抗射线的S期对高热量敏感2）乏氧细胞、营养不良和低pH值环境的细胞对热疗敏感，而对放射线抗拒 3）热疗干扰细胞亚致死损伤或潜在致死损伤的修复来增强放射效应4）放疗前热疗可提高肿瘤周边细胞的氧含量，增加放射敏感性,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,热疗与化疗的联合应用,1）增加细胞膜的通透性，增加了细胞对药物的吸收和渗透3）可提高细胞内药物的浓度及反应速度4）加温可改变药物代谢的机理 5）加温增加药物与DNA作用强度或抑止DNA的修复,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,全身加温42 红外线、血液体外循环,局部加温,温热疗法（ Thermal therapy）41 -45 效果难以肯定,高温疗法（Hyperthermia）50 组织坏死和凝固,热消融（Thermo ablation） 70 组织凝固和炭化,二. 临床热疗结果,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,局部加温主要方法:超声、微波、射频但存在以下缺点：超声：不能通过含气空腔，骨反射、骨吸收 微波：深度浅，需防护，烫伤，边缘治疗困难射频容性加温：边界模糊，脂肪过热严重,介入微波、射频、HIFU,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,常见肿瘤热疗方法,表浅肿瘤微波、超声深部肿瘤射频、组织间、消融脑瘤术后超声、磁介导鼻咽癌腔内微波食管癌射频、腔内微波肺癌射频肝癌消融、体外加温,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,常见肿瘤热疗方法,胰腺癌、胃癌术中加温、体外、全身直肠癌腔内热疗、热灌注膀胱癌热灌注、射频宫颈癌腔内热疗前列腺组织间、射频、磁介导四肢肿瘤术中微波,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,传统局部深部加温的局限性,副作用多（如脂肪层过热、灼伤） 无特异性和适形性（正常与肿瘤组织无差别） 治疗效果的可疑性（42.5 、医师的态度） 目前仅仅为辅助治疗方法,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,热疗的根本问题传统方法疗效问题热剂量学问题无损测温问题能量聚集的问题,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,热疗的发展趋势,发展三维适形热疗技术适当提高治疗温度数字化控制治疗条件实现无需测温技术,创造新的热疗技术：磁感应靶向热疗,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,指通过各种方法，使磁性热介质适形分布于肿瘤组织中，在交变磁场下介质特异升温，导致肿瘤凋亡和坏死，周围正常组织不升温，并激发机体的主动免疫瘤，此而治疗肿瘤的原发灶和转移灶。,三、磁感应加温治疗技术,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,肿瘤磁感应热疗的原理：适形植入肿瘤部位的铁磁材料在交变磁场下感应发热,肿瘤磁感应治疗技术,磁感应治疗系统的组成磁场设备：交变磁场发生设备产热介质：热籽、栓塞、纳米、靶向；计划软件：热疗计划系统,磁感应治疗系统的组成为三大部分,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,肿瘤磁感应治疗优势,靶向性、特异性加热温度高 细胞不可逆转死亡独立肿瘤治疗模式 打破传统热疗临床地位单次注射重复热疗,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,肿瘤磁感应热疗技术,可适形、特异性、可重复、自控温、内加热,德国柏林Magforce公司研制出的MFH300F型磁介导临床试验样机(目前已完成脑胶质瘤和前列腺癌的期临床实验),2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,磁感应治疗技术国外进展,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,肿瘤磁感应治疗技术发展现状,德国临床试验情况,德国的磁感应治疗设备、计划系统、纳米介质Currently, there are (to our knowledge) four phase-3 tests for MFH, involving 100 to 1000 patients,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,美国有3个团队研究、澳大利亚栓塞磁感应热疗日本有5家公司研发（住友、岛津等大企业）,中国、日本、美国都进行了磁感应临床试验，但德国率先系统地进行了磁流体磁感应临床试验，在5年内以色列、英国及加拿大也将先后进行磁流体磁感应临床试验。,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,其他国家的磁感应临床试验计划,2008年，美国Aduro BioTech公司成立，专门从事纳米磁感应治疗技术的研发；2010年，美国达特茅斯大学癌症纳米研究中心获得美国国家癌症中心(NCI)1280万美元的资助，专门用于肿瘤纳米磁感应治疗技术的研发，预期在5年内取得阶段性的成果。伦敦大学癌症研究中心获得英国研究理事会160万英镑的资助，用于磁流体磁感应治疗肺癌的研究，泰晤士报2009年对该项目进行了专门介绍。2008年，以色列特拉维夫大学研发的单抗修饰的复合磁性纳米粒子已获得美国FDA认可，不久将在美国进行临床试验。加拿大也提出了肿瘤纳米磁感应治疗研究计划。,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,纳米磁感应治疗临床试验-Magforce,1987年，洪堡大学Jordan开始肿瘤纳米磁感应热疗的研究。1997年成立Magforce公司，专门进行肿瘤纳米磁感应治疗相关技术和产品的开发。核心技术： MFH-300F磁感应治疗机、治疗计划系统、纳米磁流体。,MFH-300F磁感应治疗机,治疗计划系统,纳米磁流体,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,德国柏林,2007年：成功在法兰克福股票交易市场上市，开始发行价每股1欧元，股价最高曾达到每股60欧元以上，目前稳定在每股40欧元上下。2010年6月，纳米热疗获得欧盟许可；成为第一个进入临床的肿瘤纳米技术。2010年11月，Magforce公司凭借肿瘤纳米磁感应治疗系统获得了STEP奖。,纳米磁感应治疗临床试验-Magforce,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,磁感应治疗临床研究进展：1990-2005,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,磁感应治疗临床研究进展：2005-2010,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,国内研究现状,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,肿瘤磁感应治疗技术研发,磁感应热疗联合其他疗法探索,2000,2009,2008,2007,2006,2005,代磁感应设备,代磁感应设备,磁场与介质安全性,磁感应治疗疗效,热疗联合化疗基因治疗靶向治疗,立项,2010,临床试验,安全、有效、可控,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,磁场发生设备,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,磁场设备,清华大学医疗新技术研究室历时9年,由福州浩联医疗科技有限公司承接产业化，具完全独立自主知识产权。,（图为湖南和福建肿瘤医院实物图）,十年磨一剑，不惧风和雨,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,一、磁感应治疗设备优化,使用-安全性能-稳定界面-友好能耗-降低外观-简约,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,外型设计,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,临床机磁场强度分布,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,界面更加友好,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,磁场分布范围,辐射强度：红橙黄绿蓝分别代表辐射强度限值的：1600%、600%、300%、100%、0%绿色区域以外无磁感应治疗机发出的辐射。,最简单，最有效防护的方法距离衰减,TUV莱茵公司 （权威性第三方测试机构）,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,120KHz150Gs磁场下，不同辐照时间对大鼠影响,40KHz277Gs磁场对小鼠影响,120KHz，不同磁场强度对犬的影响,小鼠2小时/天，连续照射7天,大鼠辐照1天组、2天组、3天组、7天组，2小时/天,犬2次/周,30分钟/次，连续1个月1次/天，30分钟/次，连续1个月,二、中频交变磁场安全性评价,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,肝病理切片（A：对照组； B：连续辐照组； C：1周辐照2次组）,眼病理切片（A：对照组； B：连续辐照组； C：1周辐照2次组）,精子活率、精子形态、精子质量检测结果（XSD，n=9）,骨髓涂片结果（XSD，n=9）,实验结果显示：接受辐照后各项观察指标较前均无明显变化，而且没有发现任何病理改变。实验结果证实：不论使用常规治疗辐照量或极限辐照量，在中频交变磁场中都是安全的。,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,磁感应治疗系统检测报告,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,磁感应治疗系统临床实验,MIH-100/170,铜康铜热电偶（It-18型）直径1mm,AuNiCu-0.8-6.0mm,治疗机操作界面,磁感应治疗机和医用磁感应热籽,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,屡战屡败、屡败屡战、 愈挫愈勇、百炼成钢！,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,磁性介质,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,导入介质,（热籽、栓塞剂、纳米注射剂、靶向制剂、纳米复合膜）,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,新型金涂层Ni-Cu合金热籽,毫米级介质，可用于组织间热疗产热机理：涡流；磁滞 优势：居里点自控温效应；Self regulation by Curie Point铁磁体和顺磁体之间的转换温度,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,新型金涂层Ni-Cu合金热籽,成分：Ni-Cu合金；热疗过程实验居里点自控温，免除温度监控问题。涂层：金涂层；保证热疗的生物相容性,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,新型金涂层Ni-Cu合金热籽,形貌学观察、元素分析、居里点测定、耐腐、耐磨、升温、动物实验等,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,新型金涂层Ni-Cu合金热籽,电子显微镜观察涂层,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,新型金涂层Ni-Cu合金热籽,PPMS测定合金的居里点,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,新型金涂层Ni-Cu合金热籽,磁滞回线的测定,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,元素分析,新型金涂层Ni-Cu合金热籽,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,新型金涂层Ni-Cu合金热籽,交变磁场下感应升温,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,热籽、定位系统及植入设备,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,新型金涂层Ni-Cu合金热籽,大动物实验影像引导热籽穿刺植入,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,设备研发成功后，大大缩短了热籽研发生产的时间,肿瘤磁感应热疗介质：合金热籽,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,构成：基体为Ni-Cu合金，镀覆层为电镀纯金。外观：表面呈金黄色、光亮、色泽均匀。基本特征： -医用磁感应热籽直径为0.8-1mm，长6-12mm 。 -铁磁性材料，能在中低频交变磁场下有效发热。 -具有良好的生物相容性。 -居里温度：理论值 -标称温度：实测值,二、介质安全性评价,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,热籽的组织相容性实验,采用国家标准GB/T16886.6中推荐的家兔肌肉植入方法评价热籽的组织相容性。 使用家兔肌肉植入的方法：利用钛合金作为对照，设计1周、4周、12周三组植入期，观察植入物周围组织的炎性反应和纤维囊形成等指标，与对照品的组织反应相对比，评价热籽的组织相容性。,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,1周 对照组（40）,1周 热籽组（40）,4周 对照组（40）,4周 热籽组（40）,12周 对照组（40）,12周 热籽组（40）,热籽的组织相容性实验结果,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,热籽的溶血和细胞毒实验,试验热籽的细胞毒性（MTT）实验结果,试验材料的溶血试验结果,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,热籽长度对产热的影响热籽长度的选择,不同长度热籽在交变磁场中产热,50A 100kHz,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,羰基铁粉细胞毒性及生物相容性医疗器械生物学评价国家标准,体内外毒性评价均满足国家标准,可实现肝区靶向加热，并成功栓塞肿瘤血供,肝脏栓塞部位温度明显升高,肿瘤磁感应热疗介质：栓塞热疗制剂,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,肿瘤磁感应热疗介质：纳米注射剂,近10年web of science上有关纳米热疗的文章数,国立卫生研究院(NIH)国家癌症中心(NCI ): “Cancer nanotechnology will radically change the way we diagnose, treat and prevent cancer肿瘤纳米技术将从根本上改变人类诊断、治疗和预防癌症的策略”,From The Times October 6, 2009Nanoparticles to be used to destroy incurable cancers （Professor Kerry Chester University College London Cancer Institute） The heating is achieved by a rapidly changing magnetic field generated a Mach (magnetic alternating current hyperthermia) machine. The team of scientists are working on three different strategies for guiding the nanoparticles to tumours. These involve attaching them to bone marrow stem cells, which have a strong affinity to lung cancer, using fragments of antibodies to transport the particles to the tumour site, and using external magnets to draw the particles through the body a a biological version of iron filings. 专利：http:/gow.epsrc.ac.uk/ViewGrant.aspx?GrantRef=EP/G062072/1,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,肿瘤磁感应热疗介质：纳米注射剂,可大规模制备，性能稳定，安全，疗效明确,小鼠胰腺癌小鼠黑色素瘤大鼠肉瘤大鼠乳腺癌裸鼠人宫颈癌移植瘤兔VX2原位肝癌兔VX2原位食道癌大鼠脑胶质瘤裸鼠人脑胶质瘤纳米注射剂安全性,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,1 2 3 4 5,磁纳米粒子细胞器靶向修饰,肿瘤磁感应热疗介质：靶向制剂,热疗与基因联合的靶向热疗,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,叶酸靶向修饰磁性纳米粒体外对KB细胞的热疗效应,叶酸修饰磁性纳米粒成像与治疗一体化的纳米靶向制剂,肿瘤磁感应热疗介质：靶向制剂,对照组 尾静脉注射磁性纳米粒子后,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,热疗计划系统,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,可适用于热消融等其他肿瘤热疗技术，规范热疗处方,核心技术之四：热疗计划系统,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,磁感应热疗生物学,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,各组加热不同时间B16细胞的存活率（%）,各组处理后，对照组细胞存活率差异不显著（p0.05），而各实验组与对照组差异显著（p0.05）,杜春艳，刘继光，唐劲天. 加温治疗肿瘤的温度与机体免疫关系. 中国微创外科杂志，2007，7（11）：1051-1053,肿瘤细胞死亡率随温度递增的变化,一、治疗条件筛选-温度选择,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,肿瘤细胞死亡率达100%,杜春艳.中国微创外科杂志.2007.Vol.7.No.11：1051-1053,肿瘤细胞死亡率随温度递增,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,一、治疗条件筛选-时间选择,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,一、治疗条件筛选-加热次数选择,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,多次高温热疗对小鼠B16黑色素瘤疗效的实验研究,各组肿瘤重量的比较(*p0.01,*p0.05,n=8),各组小鼠的生存曲线,50，单次热疗时间10min，热疗间隔时间为3天,外周血T淋巴细胞亚群检测（n=5),*同对照组比较有统计学意义，*p0.05;*p0.01； 热疗3次组与热疗1次组之间有统计学差异，p0.05；热疗3次组与热疗2次组之间有统计学差异，p0.05,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,肿瘤磁感应临床治疗,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,我国第一例肿瘤磁感应临床治疗成功实施,2010年2月2日，患者陈XX肺癌，锁骨上淋巴结转移。在福建省肿瘤医院成功施行我国首次肿瘤磁感应治疗，开辟了我国肿瘤治疗的新途径。,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,病例1 徐某，男性，62岁，左乳腺癌术后复发、左腋窝LN转移,治疗前,6个月后随访,病例2 黄某，女性，47岁，左乳腺癌胸壁复发,植入前,植入后,1个月后随访,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,病例3 王某，男性，32岁，左大腿侵袭性纤维瘤术后放疗后复发,病灶一,植入前,植入后,4个月后随访,病灶二,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,单颗热籽,图中 红色表示温度高于46 粉色表示温度高于43,4颗热籽平行排列，间隔1cm,单颗热籽温度场分布,44阵列热籽的等温线图 热籽中央横截面温度场空间分布,热籽在琼脂体模内加热温度分布,一、治疗条件筛选-琼脂体模验证,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,不同磁场强度对热籽阵列的加热效果,120Gs,直径3cm热籽阵列,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,热籽植入密度对升温效果的影响 -琼脂体模内,等间距排列,外输内密排列,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,图中 红色表示温度高于46 粉色表示温度高于43,单颗热籽植入离体猪肝内加热 多点测温升温曲线,一、治疗条件筛选-离体组织验证,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,热籽植入密度对升温效果的影响-离体肌肉实验,等间距排列,外密内疏排列,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,热籽阵列在离体肌肉中的加热温度分布,等间距排列，120Gs，30min，起始温度37,等间距排列,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,二、热疗激发机体主动免疫,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,二、热疗激发机体主动免疫,Walker-256肿瘤42-46 30分钟，50-55 10分钟,2011-03-09,肿瘤磁感应治疗技术,张莉，磁感应热疗