临床对前列腺特异

临床对PSA用于健康人群筛查的认识,汪子伟 2013.9于苏州,美国癌症协会曾发布的早期检出前列腺癌指南,建议尚有10年以上预期寿命的男性，从50岁开始用DRE和血清PSA每年筛查应当尽可能包括DRE高风险男性可允许降低到更小的年龄(45岁，甚至40岁)开始筛查高风险个体若PSA 1 但 2.5 g/L 则应每年进行，若 2.5 g/L应进一步评估并考虑活检,很久前人们就认识到,在作出决定前应被告知进行前列腺癌筛查的好处和局限性强调由个人在充分掌握信息的情况下作出决定尚有许多问题要考虑，包括与前列腺癌有关的发病率和死亡率的差异，因为被诊断为前列腺癌的人要比最终死于该病的人多得多然而早期检出提供了在能够有效治疗的时候检出器官局限病变的机会转移性病变现在美国仅约占5%的初诊病例关于早期病变的治疗（包括临床局部的前列腺癌的首选治疗）还有许多不确定性,NACB和EGTM当时建议（2006年） ：,在一般人群中推广前列腺癌筛查应当等待正在进行的前瞻性随机研究，尤其欧洲前列腺癌随机筛查(ERSPC)试验的最终结果出来之后因为这种研究有足以推动确定早期检出和治疗是否减少前列腺癌的死亡率ERSPC已经进行了10年，且预定还要进行几年确定前列腺癌筛查对于生存影响的长期多中心试验在国立癌症研究所和美国公共卫生署（U.S. Public Health Service）的支持下也在美国进行中,现在，前列腺特异性抗原（PSA)：,作为前列腺癌的筛查试验的缺点很久以来就为科学家和临床医师所了解也为许多因增高而面对困难抉择的患者所知晓围绕着如何把握这个试验的进行了持续研究和激烈争论,目前，人们正在,采用基因组技术寻找更好的前列腺癌生物标志 在开发前列腺癌生物标志检测项目中，需要解决的主要临床问题是如何鉴别侵袭性( aggressive )或缓慢生长(indolent)的病变,PSA的历史,美国FDA于1986年批准PSA用于已诊断为前列腺癌的患者中监测治疗并在1994年进一步批准用于在有症状的男性检出前列腺癌然而在那个时候开始，PSA就像脱缰之马，这个项目被广泛用于（尤其在美国）无症男性的筛查,PSA筛查成为争论的原因,PSA作为前列腺上皮细胞产生的糖蛋白，在前列腺炎、前列腺损害或良性的前列腺增生也能增高对于检出前列腺癌并不非常特异一般性增高时其特异性小于20%但当其10 g/L时特异性可达50%,被过度诊断和过度治疗所拖累,美国男性一生中有16%发生此病的风险，但仅3%死于此病PSA增高而作活检后有高达五分之四的人癌症为阴性，即使在真阳性者中有高达半数在其余生也不大可能出现问题前列腺活检和治疗也有风险：活检有0.6%4.1%的感染并发症，而根治性前列腺手术导致的性功能问题估计有20%70%而排尿问题有15%50%。,听到“癌症”就选择治疗，对吗？,在美国选择治疗的倾向比在其他国家更明显在欧洲估计有20%30%的患者选择主动监测的，而美国大约只有5%10%美国癌症协会,ACS,首席官员Brawley 认为，这种对于前列腺癌筛查和治疗的的疯狂在过去25年里实际上阻碍了我们科学探索前列腺癌新标志，来解决确定是致死的还是非致死癌症这个迫在眉睫的问题,哪一种癌症才需要治疗？,缓慢生长的病变仅需主动监测，而患有侵袭性癌症而必须治疗针对这个议题，大量使用PSA的不同策略（临床路径）及其各种形式被提了出来，包括：PSA密度（density）、PSA速率（velocity）、PSA倍增时间（doubling time）、游离PSA（fPSA）、PSA原（proPSA）、和复合（complexed）PSA所有这些都见于用在特定情况下作对PSA的补充FDA批准fPSA用于总PSA在410g/L这个诊断灰区时,不同的PSA临界值,4 g/L 这个临界值：检出所有前列腺癌的灵敏度为21%，检出高程度前列腺癌的灵敏度为51%将阈值降到3 g/L 则使这两个灵敏度分别增加到32%和68%，但这是以将特异性从91%降低到85%为代价的降低阈值并未被专业组织所批准，美国临床生化学会实验室医学行医指南中关于肿瘤标志的建议并未采纳年龄特定的参考间隙并指出从低于4 g/L 的临床决定限报告的益处并不确定,PLCO未解决问题,为弄清楚PSA在筛查作用的大型临床试验前列腺、肺、大肠和卵巢癌筛查临床试验（PLCO)令人失望的在PLCO中，有10个美国中心研究了7700名男性，并没有发现前列腺癌的死亡率有明显降低。这项研究受到批评，因为被指定为对照组的男性中有一半也随后接受通常的医治PLCO并未提供对筛查评估的答案，而是比较了筛查与现行美国筛查惯例,ERSPC的报告也不理想,来自前列腺癌筛查的欧洲随机研究（ERSPC) 的最初报道包括7个国家的182000调查对象，发现筛查组比对照组的死亡率要低20%有1410被筛查出来，检出48例前列腺癌，使1人免死与该病第二份报告在2012公布，以反映两年多的随访结果，肯定了作者两年前的发现：PSA明显降低前街腺癌相关的死亡率（风险降低29%），但未影响全死因死亡率（all-cause mortality），后者是人群筛查的决定性标准,ERSPC的研究结论,最近，ERSPC的研究者对围绕前列腺癌筛查生活质量进行了调查他们得出结论：诊断和治疗后的长期效果减小了筛查的益处，但需要更多数据来对普遍筛查作出建议“筛查带来明显损害（significant harms ）是全世界的共识但也有专家认为：筛查的损害没有超过筛查的益处，应当用合理方式调整利弊,专家的观点,基于对PSA作用的争论和仍然混乱的现象专家认为个人知情决策仍是现在前列腺癌筛查最佳策略目前的证据不能证明采用PSA人群筛查程序是正当的但信息确凿的男性不要拒绝PSA启动的前列腺癌检查,分子生物标志能成为救星吗？,鉴于PSA的缺陷，人们开始研究更好的生物标志，尤其在基因组领域寻找分子生物标志需要回答关键的临床问题，诸如谁应作筛查，谁有前列腺癌，以及谁需要治疗（见下表）目前PSA在解决这些关注中起到或多少不满意的作用。,分子诊断试验跃跃欲试,至少已经有80个单核苷酸多态性（SNP)与前列腺癌相联系，市售的多基因组合试验能检出和预测该种病变有十多家公司已打算推出这些项目，有些辅助PSA,另一些独立用于诊断有些项目能查出活检标本中癌有多大的侵袭性有些指导治疗选择或提供手术后提供预后信息有些用于第一次活检阴性以后PSA水平仍然增高的人避免第二次不必要的活检其中一例是2012年FDA批准的“PCA3 test”试剂，它在90%以上的前列腺癌组织可以检出长非编码RNA,而正常组织没有,分子诊断试剂还不成熟！,正在开发这些测试项目的时候，美国卫生保健研究与质量机构（AHH,the Agency for Healthcare Research )评审了15钟多基因组合测试项目并得出结论：所有这些对于预测前列腺癌风险都只有很差的识别能力,分子诊断试剂还不成熟！,我们对灵敏度和特异性非常感兴趣但想到要将这些测试项目用于医疗决策的确定时，就必须更多地考虑预测值高达15%20%的男性若作活检就会在其前列腺发现有癌因此一个具有80%阴性预测值的测试项目并不能带来任何信息 多基因组合检测的问题是，大多数全基因组关联研究已识别的是比较常见的SNPs。患有或没有前列腺癌的人都带有这些组合中的一些风险标志，这就面临高风险和低风险间建立临界值的挑战并影响其阳性预测力,寄希望于遗传特征,一些被大量研究的遗传特征显示在前列腺癌诊断中最有前景：包括PTEN, TMPRSS2和SPOPPTEN缺失会抑制雄激素受体发信号并引起对雄激素受体为基础治疗的抵抗，且与不良结局有关，可能具有预后和预测的重要性TMPRSS2和ERG间的基因融合存在于大约一半的前列腺癌中，若与PTEN缺失同时发生，可能是侵袭性病变,染色体碎裂（chromothripsis）,在狭小的局部染色体区域发生DNA的戏剧性重排，重排区域间通常只跨越一两个拷贝数细胞不仅在这个灾难中生存下来，而且通过其新的基因构建似乎获得了克隆的选择优势，进入癌症的阶段继首先于2010年在慢性淋巴细胞性白血病、骨癌和小细胞性肺癌的基因组中的报道后，现在发现存在于其他癌症基因组中，包括前列腺癌,专家的观点,基因稳定性缺如可能成为潜在的生物标志研究人员发现一些重排通常包含已知的癌基因假定这种重排模式（类型）是一种生物标志类型，它们可被选择为癌基因过度表达或抑癌基因被敲去（knocking out）染色体碎裂现象令人兴奋和充满希望，也意味着引领改变前列腺癌诊断现状的艰巨工作，它代表了一种许多年前从来没有想到过的生物标志,突变,2012报道的两个研究（包括对相当大的前列腺癌群体进行全基因测序）的重要性受到专家的关注其中之一是112名治疗前诊断的癌肿，还有一组是抵抗治疗最后死亡的50人 突变率在这两类病变中相当相似但是治疗抵抗组显著增加了拷贝数改变两类肿瘤中突变的重叠也提示雄激素受体路径调节障碍可能是前列腺癌发展的早期现象,DNA甲基化,一些研究团队探索DNA甲基化改变据报道前列腺癌中至少被发现有5000个这种表观遗传改变，且这种改变在个体内倾向于稳定而在个体间不定“令人好奇的正是有多少看起来像是肿瘤表型的驱动者（drivers of the neoplastic phenotype），正努力弄清楚其工作机制、哪些驱动者、哪些过客（passengers）”,现状和专家的建议,这些工作离帮助患者及其医生对前列腺癌筛查和治疗做出知情决策还很遥远但专家建议：可期望通过观察晚期病变，获得在早期检查中判断哪一种肿瘤将发展为侵袭性癌症的洞察力许多献身于这项事业的梦想团队正在进行大量活动,开展协作的例子,对形态学难以诊断的前列腺癌活检标本使用抗-甲酰- CoA消旋酶（AMACR）的单克隆抗体（P5O4S）的免疫组织化学分析几个研究团队发现AMACR在前列腺癌中过度表达及其常见，但在正常前列腺组织却没有 Nelson介绍他们在两年时间里通过技术授权（组织微阵列）以及前列腺病理学家间的协作精神集中观察大量前列腺标本，并能将文献报道的这一好方法介绍到广泛的社区应用促进了肿瘤保健一个好的推广平台也会