儿童肿瘤进修生大课

儿童肿瘤,孙 晓 非中山大学肿瘤医院儿童肿瘤科,年龄界限,儿童恶性肿瘤 年龄范围：14岁 青少年恶性肿瘤 年龄范围：15岁-18岁 (美国儿童肿瘤年龄范围: 21岁),15岁以下恶性肿瘤年发生率,上海：112.5/100万 （2002-2004年） 天津：107/100万 (1982-1992年) 香港：144.3/100万 (1982-1991年) 法国：137.5/100万 (1990-1999年) 美国：149/100万 (2000-2004年),死亡率,1、儿童肿瘤是15岁以下儿童的主要死因之一。 2、美国、欧洲等发达国家，恶性肿瘤仅次于意 外事故为儿童第二位常见死因。 3、中国近年统计显示: 儿童肿瘤占儿童总死亡率的10.7。仅次于 意外事故为儿童第二位常见死因。,治愈率,采用现代标准综合治疗，大约2/3的儿童恶性肿瘤可获得治愈，儿童急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤治愈率可达70-80%，大部分儿童实体肿瘤也可获得60% 以上的 5年生存率，疗效明显优于成人恶性肿瘤。,儿童肿瘤的特点,（一） 肿瘤类型儿童肿瘤 - 集中在造血系统、中枢和交感 神经系统、间叶组织；多源于 胚胎残留组织和中胚层，从未 成熟的细胞发生。少见上皮来 源的肿瘤。成人肿瘤 - 多来源于已成熟细胞转变，上 皮来源的肿瘤多见,儿童与成人肿瘤类型比较,常见儿童肿瘤 白血病、脑瘤、淋巴瘤、神经母细胞瘤、 肾母细胞瘤、软组织肉瘤、骨肿瘤、 肝母细胞瘤、尤文氏肉瘤、生殖细胞肿瘤、 视网膜母细胞瘤等。 常见成人肿瘤 肺癌、肝癌、大肠癌、乳腺癌、胃癌、 头颈癌、宫颈癌、睾丸癌、软组织肉瘤、 骨肉瘤、白血病、淋巴瘤、脑瘤等,儿童肿瘤年龄特点,5岁： 白血病、神经母、肾母细胞瘤、畸胎瘤、 视网膜母细胞瘤、肝母细胞瘤、横纹肌肉瘤（胚胎型）、某些脑瘤。 这一年龄段的肿瘤起源于妊娠或胚胎期， 即：肿瘤的发生与胚胎发育相关。 5岁： 肿瘤的发生与成人相似，与多因素相关。,儿童肿瘤年龄特点,某些儿童肿瘤的发生出现两个高峰，第一个高峰是生命的早期，即 5岁前；第二个高峰是15岁后；如肝肿瘤： 5岁前：肝母细胞瘤 与11号染色体短臂异常明显相关； 15岁以后：肝细胞癌 与乙肝病毒感染明显相关。,儿童肿瘤病因,1、遗传 某些肿瘤与遗传明显相关， 肿瘤有特定的遗传缺陷。 分子遗传学的改变在儿童肿瘤中占优势。,Hereditary component of several pediatric malignancies Tumor type Hereditary component (%)Adrenocortical carcinoma 5080 Opticgliomas 45Retinoblastoma 40Pheochromocytoma 25Wilms tumor 35Central nervous system neoplasms 13Leukemia 2.55.0,表1 与儿童肿瘤相关的遗传综合症遗传综合症 易患的儿童肿瘤遗传性视网膜母细胞瘤 视网膜母细胞瘤，骨肉瘤家族性肾母细胞瘤 肾母细胞瘤（Wilms tumor)贝-维综合征 肾母细胞瘤, 肝母细胞瘤，(脐疝-巨舌-巨体综合征) 横纹肌肉瘤，肾上腺皮质癌 Li-Fraumeni syndrome 肉瘤，脑瘤，白血病， 肾上腺皮质癌，脉络丛癌共济失调毛细血管扩张 淋巴瘤，脑瘤，白血病1型神经纤维瘤病 肉瘤，神经胶质瘤2型神经纤维瘤病 脑脊膜瘤，听神经瘤1型和2型多发性内分泌肿瘤 内分泌器官腺瘤/癌家族性息肉病 肠息肉，结肠癌，肝母细胞瘤Gorlin 综合征 髓母细胞瘤，基底细胞痔布卢姆综合征 白血病,表2 儿童实体瘤常见的细胞遗传学异常实体瘤 细胞遗传学异常Ewing sarcoma t(11;22)(q24;q12),+8Neuroblastoma del lp32-36; double-minute chromosomes homogeneous staining regions,+17q21-qterRetinoblastoma del l3q14Wilms tumor del 11p13, t(3;17)Synovial sarcoma t (X;11)(p11;q11)Osteogenic sarcoma del 13q14Rhabdomyocarcoma t(2;13)(q35;14),t(1;13), (q36;q14), 11p-Peripheral neuroepithelioma t(11;12)(q24;q12), +8Astrocytoma i(17q)Meningioma delq22, - 22Atypical teratoid/rhabdoid tumor delq22. 11Germ cell tumor i(12p),环境因素,（1）电离辐射 致白血病的作用，照射剂量和白血病发病 频率呈直线关系。 母亲孕期接受X线检查，小儿生后患肿瘤的 危险度明显增加。 放射治疗可导致将来放射野出现第二肿瘤。,环境因素,（2）化学因子 接触氯化溶剂、苯、汽油、杀虫剂和油漆等化学物质。 父母亲职业性暴露以上物质与子女发生白血病相关。 母亲怀孕期间接触苯，其后代患急淋白血病危险增高。,环境因素,（3）病毒 EB 病毒感染与 Burkitts lymphoma （非洲流行区）相关。 乙肝病毒感染与肝细胞癌相关。,儿童肿瘤的诊断,早期诊断比较困难。 症状和体征无特异性，偶然发现， 诊断时往往已是局部扩散或转移， 治疗疗效比成人好， 治愈率明显比成人高。,儿童肿瘤的诊断,儿童实体肿瘤多为深部固定的肿瘤，不是上皮来源的肿瘤，与管腔不相通，无腔内出血，肿瘤细胞脱落。 肿瘤早期普查的方法（内窥镜检查、大便潜血检查、脱落细胞学等检查）在儿童肿瘤中意义不大。,儿童肿瘤的疗效,急淋白血病70-80%， 急性髓细胞白血病 40-50% 霍奇金淋巴瘤80-90%， 非霍奇金淋巴瘤70%， 肾母细胞瘤85%， 骨肉瘤60%-70%， 尤文氏肉瘤60%-70%， 横纹肌肉瘤70%， 神经母细胞瘤55%（早期80-90%，晚期30%）,Improvement in Survival Rate of Pediatric Patients with Solid Tumors 5-year survival rate (%) Tumor 1965 1995 CNS tumors 35 55 Ewings/Osteosarcoma 25 55 Hodgkins disease 50 90 Neuroblastoma 25 55 Non-Hodgkins lymphoma 25 70 Rhabdomyosarcoma 35 70 Wilms tumor 30 85,Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) Survival Rates:1960-1996,Age 15 Years SEER (9 areas),/,Remarkable Past Progress NHL Survival Rates:1960-1996,Age 15 Years SEER (9 areas),/,治疗目标,1、力争完全缓解。2、达到肿瘤最低危复发时间。3、健康恢复，包括身体、发育、功能、 心理、性能力、生育能力。4、获得教育、谋取职位和融入社会。,儿童肿瘤外科治疗,1、上世纪30年代，儿童实体瘤单纯手术切除， 大部分患者最终死亡。 2、现代治疗 - 术前和术后化疗， 大多数儿童实体瘤胚胎来源，恶性度高， 对化疗敏感，手术联合化疗明显改善生 存率。,儿童实体肿瘤1965年-1995年外科手术方法变化趋势 肿瘤 传统手术 改良手术（选择病人） 神经母 早期切除肿瘤 延迟肿瘤切除 肾母细胞瘤 根治性肾切除 保肾切除术 横纹肌肉瘤 头颈部 活检, 如可能根治性切除 局部切除,颅面神经重建 四肢 截肢 保肢手术 盆腔 广泛切除 保生殖泌尿道的肿瘤切除 霍奇金病 剖腹分期 临床分期, 腹腔镜检查 NHL 腔内切除 胸/腹腔镜评估 骨肉瘤 根治性截肢 保肢手术 肝母细胞瘤 早期肝叶切除 延迟广泛切除, 移植 中枢神经系统肿瘤活检 影像学引导下激光切除,儿童肿瘤外科治疗,近30年的儿童肿瘤综合治疗的进步： 1、根治性外科手术减少 2、术前化疗缩小肿瘤 2、认真计划选择手术时机 3、手术方法和技术上的改进，外科 医生可以更完整、更安全的切除 儿童肿瘤，改善儿童肿瘤的治愈率。,儿童肿瘤放疗的特点,1、放疗的作用 主要是局部/区域肿瘤的控制，随着强烈的全身化疗应用，儿童肿瘤放疗的适应症、放疗的剂量和范围也随着逐渐减少。,儿童肿瘤放疗的特点,2、放疗中儿童固定问题 成功的放疗必须对肿瘤最大的杀伤，对周围组织最少伤害，特别是生长组织，如骨骺板。因此对小儿放疗固定是非常重要。 口服水合氯醛，或冬眠宁、非那根、安定、氯胺酮等静脉应用。,儿童肿瘤放疗的特点,3、超分割放疗 放疗剂量每天分2-3次应用，能用较少的剂量达到相同的疗效、或用较大剂量，达到相同的疗效和较少的后期组织反应。,儿童肿瘤放疗的特点,4、影响治疗的决定因素 必须衡量放疗的风险和益处。放疗获益不仅随肿瘤的位置、侵犯的范围不同而异，而且随年龄、性别不同而异。,儿童肿瘤放疗的特点,如：放疗合适于后颅窝脑瘤完全切除的12岁患儿，但对于3岁的同样患儿，放疗后可导致严重的神经心理后遗症，但降低剂量，复发率升高。 3岁以下的小儿，颅内恶性肿瘤现采用化疗取代放疗。,儿童肿瘤放疗的特点,靠近骨骺尤文氏肉瘤， 15岁病人合适于原发部位放疗，5岁的病人则行保肢手术或截肢手术更合适。,儿童肿瘤放疗的特点,5、放疗联合化疗 儿童肿瘤与成人肿瘤相反，放疗极少作为单一的治疗方法。局部控制： 与化疗相结合应用，减少放疗的剂量可达到相同的疗效，但较低的组织反应。,儿童肿瘤放疗的特点,HD和肾母细胞瘤均是减低放疗剂量联合化疗，获得相似的局部控制率和较低的组织损伤。 尤文氏肉瘤和横纹肌肉瘤减少放疗剂量则导致肿瘤复发。,儿童肿瘤放疗的特点,根据个体肿瘤对化疗的反应决定放 疗剂量。 化疗不能获得缓解的病人放疗应采 用较大剂量。,放疗近期副作用,放疗远期副作用,放疗远期副作用,儿童肿瘤化疗,50年前，即应用化疗前，儿童肿瘤几乎是不可治愈。 现发达国家儿童肿瘤5年生存率已达75%以上。 进步的直接的原因是化疗药物加入治疗方案中，与手术或放疗相结合的综合治疗。,儿童肿瘤化疗的特点,1、儿童肿瘤和成人肿瘤最重要的差别之一是 化疗的敏感性高。2、按体表面积计算化疗药物，儿童比成人的 剂量更大。3、儿童比成人对化疗的耐受好、较少的毒副 作用。4、儿童肿瘤化疗方案强度比成人的大,比成人 更少因骨髓抑制、感染而降低剂量强度。,辅助化疗对常见儿童肿瘤生存率的影响 生存 (%) 肿瘤 化疗药物 无辅助化疗 辅助化疗肾母细胞瘤 VCR,ACT-D ADR 40 90尤文氏肉瘤 VCR,ACT-D,CTX 5 5060淋巴瘤 CHOP, COMP, LSA2-L2 10 5090横纹肌肉瘤 VCR, ACT-D, CTX 1020 65骨肉瘤 HDMTX, ADR, DDP, BCD 15 65星型细胞瘤 Pre ,VCR, CCNU 20 45,儿童肿瘤化疗远期影响,抗肿瘤药物的急性毒性儿童与成人相似， 但长期毒性随着儿童肿瘤的生存时间延长， 逐渐明显。,儿童肿瘤化疗远期影响,儿童肿瘤化疗远期影响,蒽环类的心脏毒性常与累计剂量相关。 ADR450mg/m2，柔红霉素700mg/m2， 充血性心力衰竭发生率开始增加。 特别是以前纵隔放疗、 或放化同时的病人； 既往心脏病变； 年龄小于5岁的病人更易发生。,儿童肿瘤化疗远期影响,目前减低ADR心脏毒性的方法包括： 使用心脏毒性较少的蒽环类药物，如 表阿霉素，吡喃阿霉素等。 避免单次大剂量用药，采用每周用药。 持续静脉滴注，可降低心脏毒性，不影 响疗效。 心脏保护剂，地拉佐生（Zinecard)可明 显低心脏毒性，而不影响肿瘤疗效。,远期影响,所有儿童肿瘤的存活者都处于发生第二肿瘤的危险。 需密切观察。放疗、化疗或联合治疗增加第二肿瘤危险。 存活的病人第二肿瘤发生率为2.6%4%, 比普通人群高3.6 6倍。,儿童肿瘤患者精神心理支持治疗,1、医务人员、患者及家属三方共同努力。2、医务人员合理选择治疗方法，尽可能减少对儿 童生理功能、身体形象的损害。3、对患儿和家长进行安慰、支持、鼓励，增强病 人和家长与肿瘤进行斗争的信心和决心。营造 良好环境温馨气氛；定期联系社会上热心人士来 病区进行献爱心慰问活动。,The paintings of the patients shown in the Children oncology ward,Concern about the childrens growing mind,We celebrate Childrens Day annually.,Christmas Day!,常见儿童恶性肿瘤,白血病 淋巴瘤 脑瘤 骨肉瘤 神经母细胞瘤 尤文氏肉瘤 肾母细胞瘤 生殖细胞肿瘤 横纹肌肉瘤 视网膜母细胞瘤 肝母细胞瘤,急性白血病,临床表现： 发热、贫血、出血、淋巴结肿大和肝睥肿大。外周血白细胞升高，骨髓检查可确诊。 治疗：化疗是主要的治疗方法。 预后： 采用现代标准化疗，70%以上的儿童急性淋巴细胞白血病可获得治愈。40-50% 的儿童急性髓性细胞白血病可获得治愈。,儿童恶性淋巴瘤,（1）恶性淋巴瘤是原发于淋巴结和其它器官淋巴组 织的恶性肿瘤。（2） 发生率仅次于白血病和中枢神经系统肿瘤， 位于儿童恶性肿瘤的第三位。（3） 霍奇金氏病（Hodgkins Disease，HD） 占1/3，非霍奇金氏淋巴瘤 (Non-Hodgkins Lymphoma NHL）占2/3；,儿童恶性淋巴瘤,（4）儿童青少年恶性淋巴瘤在组织学、 临床表现、治疗和预后均与成人淋巴瘤 有一定程度上的不同； （5）儿童青少年恶性淋巴瘤经积极治疗， 可获得70-80%以上治愈率。,神经母细胞瘤（Neuroblastoma，NB）,神经母细胞瘤是儿童常见的恶性肿瘤之一，5岁以内多见。 起源于胚胎神经嵴细胞的交感神经元细胞。常侵犯肾上腺、腹部、颈部、纵隔、后腹膜、椎旁交感神经节、骨和骨髓等部位。按不同部位有相应的临床表现。,神经母细胞瘤,神经母细胞瘤的主要预后因素：1、年龄 - 1岁预后好。有可能自然消退。2、分期 - /期预后好，期差。3、N-MYC 癌基因扩增 - 不论分期和年龄预后均差。,神经母细胞瘤,治疗方法： 期：手术 期：手术+化疗 期：化疗+手术+放疗 期：化疗+手术+放疗+造血干细胞移植 +维甲酸诱导。 IV-S期 ：观察，可自然消退，或小剂量 化疗（CTX、VCR）。,神经母细胞瘤,常用化疗方案：化疗：CAV（CTX、VCR、ADR）与 VP16 + DDP/ VM26 + CBP 交替应用， 有效率达8090%。,神经母细胞瘤,预后： 早期病人治愈率达80%以上。 期病人治愈率低，5年总生存率20%。 需要造血干细胞移植。 1岁的神经母预后好。,肾母细胞瘤（Wilms Tumor）,1、肾母细胞瘤是婴幼儿最常见的肾脏恶性肿瘤 之一，平均发病年龄为3.5岁。2、由一个或多个基因突变所引起。特异的基因 是Wilms tumor gene-1,WT1) 位于11号染色 体短臂(band 11p13)。3、预后与分期、组织学类型有关。4、可治愈的恶性肿瘤，综合治疗获得80%-90% 治愈率。是实体肿瘤综合治疗成功的典范。,美国和欧洲肾母细胞瘤治疗历史,肾母细胞瘤,临床表现：1、腹块和腹胀 - 80%2、腹痛 20%-30% 3、血尿 20%-30%4、发热 - 20%-30%5、高血压- 20%-30%6、综合征的表现 2%,肾母细胞瘤,影像学：肾脏肿块鉴别诊断：1、神经母细胞瘤2、淋巴瘤3、畸胎瘤4、横纹肌肉瘤,肾母细胞瘤,主要预后因素：1、病理类型2、分期,肾母细胞瘤,预后好的组织类型： 上皮型、间质型、胚芽型和混合型。预后差的组织类型： 间变型、透明细胞肉瘤型、 横纹肌样肉瘤型 占10%，但构成死亡病例的60%。,肾母细胞瘤,治疗模式： 一、手术 二、化疗 VCR、Act-D、ADR 三、放疗（根据情况）,肾母细胞瘤 NWTS-5 (1995 - 2002)预后良好型 : Stage I & II: VCR/ Act-D x 18 weeks Stage III: 腹部瘤床放疗 VCR/ Act-D /DOX x 24 weeks Stage IV: 腹部/肺瘤床放疗 + VCR/ Act-D /DOX x 24 weeks,Wilms Tumor NWTS-5 (1995- 2002)预后不良型: 弥漫间变 Stage I: VCR/ Act-D x 18 weeks Stage II-IV: RT + VCR/DOX/Etoposide/ Cyclophosphamide x 24 weeks 局灶间变: Stage I: VCR/ Act-D x 18 weeks Stage II-IV: RT+VCR/ Act-D /DOX x 24 weeks,Treatment Results: NWTS-4 Favorable Histology RFS OS Stage I 95% (2-yr) 99% (2-yr) Stage II 86% (8-yr) 97% (8-yr) Stage III 91% (8-yr) 98% (8-yr) Stage IV 81% (2-yr) 90% (2-yr) Green, JCO, 1998 Breslow, Cancer, 2004,Treatment Results: NWTS-5 Anaplastic Histology (Diffuse & Focal) 4-year RFS OS Stage I 70% 82% Stage II 82% 81% Stage III 68% 72% Stage IV 38% 38% Dome, Proc ASCO, 2005,肾母细胞瘤,复发或转移或难治 VCR+Act-D+ADR+CTX, VP16+CBP, IFO+DDP 尽可能缩小肿瘤后,再次手术。 造血干细胞移植支持下超大剂量化 疗也是选择手段。,肝母细胞瘤,1、胚胎性肝脏肿瘤，占儿童肝脏恶性肿瘤1/2以上2、肝母好发5岁以下儿童，肝癌平均12岁 3、AFP均明显升高。4、手术能完全切除有好的治愈率。但60-70%的病人诊 断时由于肝脏病变广泛或肺转移不能手术。5、80年代，DDP和ADR化疗药物应用，使手术切除率 增高。6、肝母细胞瘤总生存率60%，肝癌仅25%。,肝母细胞瘤,术前分期（The PRETEXT staging system ） PRETEXT stage 1： 肿瘤侵犯 1/4 肝叶，另3/4邻近肝叶无肿瘤； PRETEXT stage 2： 肿瘤侵犯 2/4 邻近肝叶，另2/4邻近肝叶无肿瘤； PRETEXT stage 3： 肿瘤侵犯3/4邻近肝叶或两个非邻近肝叶；1/4或两个非邻近肝叶无肿瘤。 PRETEXT stage 4： 肿瘤侵犯所有4个肝叶。,肝母细胞瘤,术后分期期：肿瘤完整切除，无转移。期：肿瘤大体切除伴有微小残留病灶 （即阳性边缘）。或肿瘤破裂，或术 中肿瘤溢出。期：肿瘤不能切除或切除但伴有肉眼残 留，或淋巴结阳性。期：远处转移。,肝母细胞瘤,临床表现： 腹胀，肝肿大。血AFP明显升高。,治疗,术前分期期；术后分期/期； 完整手术切除：DDP/VCR/5-FU 4个疗程。 生存率达90%。术前分期 2，3期： 先化疗4-6个疗程：DDP/ADR 然后手术切除肿瘤，术后再化疗2个疗程。术前分期4期，术后期 化疗DDP/ADR，再手术。如不能手术可考虑介入，肝移植。期 化疗DDP/ADR，如转移灶可控制，肝移植。,横纹肌肉瘤（Rhabdomosarcoma）,起源于骨骼肌的高侵袭性恶性肿瘤。占21岁以下儿童青少年软组织肿瘤的50% 以上。主要以胚胎型为主。体表或内脏软组织肿块。可侵犯身体各部位采用现代标准综合治疗，治愈率达60%-70%。,治疗,综合治疗为主。手术+放疗+化疗。 化疗方案： CAAV（CTX、VCR、ADR，ACT-D） IFO+VP16、MAID 手术不能切除 先化疗手术放疗-化疗,骨肉瘤（Osteosarcoma）,好发青少年，青春期是骨肉瘤发生的高峰期。 10-20岁最多，其次21-30岁。男性多于女性 （1.5：1）。占儿童肿瘤的5%。 临床表现为骨痛、骨及软组织肿胀 治疗： 根据情况，可采用保肢或截肢。 化疗+手术+化疗,骨肉瘤,DDP+ADR，HD-MTX（12g/m2）交替4个疗程 手术肿瘤坏死90% 肿瘤坏死90%继续原方案4-6疗程 IF0+VP16，HD-MTX DDP+ADR，交替应用 6疗程。预后： 治愈率60-70%,尤文氏肉瘤（Ewings Sarcoma）/原始神经外胚层瘤(PNET),好发青少年，占儿童青少年恶性肿瘤的4%。男：女 1.1:1骨或软组织肿块，椎旁肿块。单纯局部治疗（手术/放疗）5年生存率20%。放疗联合化疗： 5年总生存率70%。,尤文氏肉瘤（Ewings Sarcoma）/原始神经外胚层瘤,治疗： 化疗联合放疗，必要时手术。化疗方案：CAV（CTX、VCR、ADR） IFO+VP16、MAID 预后： 现代综合治疗，治愈率达60-70%。,生殖细胞肿瘤（ Germ Cell tumor）,占儿童恶性肿瘤 3 % 肿瘤组织类型复杂, 发生部位多， 不同年龄发病的肿瘤具有明显的异质性。发生部位：1、睾丸或卵巢2、颅外生殖器以外 - 纵隔、骶尾部3、颅内 - 松果体、蝶鞍上区,病理类型,精原细胞瘤、无性细胞瘤 胚胎癌、内胚窦瘤（卵黄囊瘤） 绒毛膜上皮癌、 恶性畸胎瘤。,B：骶尾部卵黄囊瘤4疗程化疗后,骶尾部卵黄囊瘤化疗前,A,治 疗,手术+化疗，必要时放疗。 化疗方案：PEB DDP+BLM+VP16 预后：治愈率70%-80%,儿童髓母细胞瘤 (Medulloblastomas),儿童髓母细胞瘤,髓母细胞瘤是儿童最常见脑瘤占所有儿童脑和脊髓肿瘤的20%。占所有儿童后颅窝肿瘤40%发病高峰年龄5岁起源于小脑,可侵犯到第4脑室,沿脑脊液播散 到脊髓和颅内.,小脑髓母细胞瘤,儿童髓母细胞瘤,单纯手术和放疗10年生存率45%手术-放疗-化疗中危患者5年生存率80%。高危患者5年生存率55%,髓母细胞瘤危险因素评估,中危: 3岁, 肿瘤完全切除或近完全切除; 残留病灶1.5cm3 ; 无扩散转移（M0