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第九章液体制剂 哈医大药剂教研室主讲人纪宏宇2013 03 12 第二篇药物剂型概论 本章内容 第一节概述第二节液体制剂常用溶剂和附加剂第三节低分子溶液剂第四节高分子溶液剂第五节溶胶剂第六节混悬剂第七节乳剂第八节其他液体制剂第九节液体制剂的包装与贮存 本章学习要求 掌握液体制剂的定义 分类及应用特点 掌握液体制剂常用溶剂 附加剂的主要特性 掌握混悬剂与乳剂的处方 制法 稳定性与稳定剂 熟悉高分子溶液与溶胶型液体制剂的性质 结构和稳定性 第一节概述 液体制剂 liquidpreparations 药物 分散介质 液体 固 液 气 一 液体制剂的特点和质量要求 一 液体制剂的特点1 优点 1 分散度大 吸收快 能较迅速的发挥药效 2 给药途径多 3 易于分剂量 服用方便 4 减少某些药物的刺激性 2 缺点 1 易化学降解 2 携带 运输 贮存不方便3 水性液体制剂易霉变 须加入防腐剂4 非均相液体制剂易产生物理稳定性问题 一 液体制剂的特点 1 均相液体制剂 应澄明2 非均相液体制剂 应分散均匀 浓度准确3 口服液体制剂 外观良好 口感适宜 4 外用液体制剂 无刺激性5 保存 使用过程不霉变6 包装容器适宜 方便患者携带和使用 二 液体制剂的质量要求 二 液体制剂的分类 一 按分散系统分类均相液体制剂 低分子溶液剂高分子溶液剂 亲水胶体溶液 溶胶剂 疏水胶体溶液 非均相液体制剂 乳剂混悬剂 不同液体制剂性质的比较 二 按给药途径分类内服液体制剂 如合剂 乳剂 糖浆剂等皮肤用液体制剂 如洗剂等外用液体制剂 五官用液体制剂 如滴鼻剂 含漱剂等直肠 阴道 尿道用液体制剂 如灌肠剂 灌洗剂等 二 液体制剂的分类 第二节液体制剂的溶剂和附加剂 一 液体制剂的常用溶剂 选用溶剂的条件 1 分散性 对药物有较好的溶解性和分散性 2 稳定性 化学性质稳定 不与药物或附加剂发生反应 3 不影响药效的发挥与含量测定 4 安全性 毒性小 无刺激性 无臭味 适口 一 液体制剂的常用溶剂 一 极性溶剂 二 半极性溶剂 三 非极性溶剂 一 极性溶剂 1 水 water 纯化水 制药用水 优点 最常用溶剂 价廉易得 无生理活性 溶解范围广缺点 易霉变 不宜长期贮存有些药物在水中不稳定 一 极性溶剂 2 甘油 glycerin glycerol 可供内服或外用 外用制剂应用较多 对皮肤有滋润 保湿 延长药效作用可延缓刺激性有甜味 对鞣酸等溶解度大30 以上有防腐作用 一 极性溶剂 3 二甲基亚砜 DMSO 有大蒜臭味 高极性 溶解范围广 亦称万能溶剂 能促进药物透过皮肤和粘膜的吸收对皮肤有轻度刺激 毒性较大 不可口服 二 半极性溶剂 1 乙醇 alcohol ethanol 溶解范围广 20 以上有防腐作用可延缓药物水解但有一定的生理活性易挥发 易燃烧 2 丙二醇 propyleneglycol 药用一般为1 2 丙二醇 毒性小 无刺激 能延缓许多药物的水解 增加稳定性能促进药物透过皮肤和粘膜的吸收 二 半极性溶剂 3 聚乙二醇 PEG 液体制剂中常用PEG300 600可溶解一些有机物 无机盐对易水解的药物有一定的稳定作用有一定的保湿作用 能增加皮肤的柔韧性 二 半极性溶剂 三 非极性溶剂 1 脂肪油 fattyoils 为常用的非极性溶剂 能溶解油溶性药物容易酸败 易受碱性药物影响而发生皂化反应 影响制剂质量多为外用制剂的溶剂 三 非极性溶剂 2 液体石蜡 liquidparaffin 从石油产品中分离得到的液体烃的混合物溶解生物碱 挥发油及一些非极性药物与空气接触易被氧化 可加入油性抗氧剂可作口服制剂和搽剂的溶剂 口服有润肠通便的作用 三 非极性溶剂 3 乙酸乙酯 有挥发性和可燃性 空气中易氧化 需加抗氧剂溶解挥发油 甾体药物及其他油溶性药物常作为搽剂的溶剂 一 增溶剂 solubilizers 二 液体制剂的常用附加剂 某些表面活性剂增大难溶性药物的溶解度的作用叫做增溶 具有增溶能力的表面活性剂称增溶剂 一 增溶剂增溶剂的最适HLB值为 常用的增溶剂为 二 液体制剂的常用附加剂 15 18 聚山梨酯类聚氧乙烯脂肪酸酯类等 二 助溶剂 hydrotropyagents 助溶 指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性络合物 复盐或缔合物等 以增加药物在溶剂 主要是水 中的溶解度 这第三种物质称为助溶剂 助溶剂可溶于水 多为低分子化合物 不是表面活性剂 二 液体制剂的常用附加剂 常见的难溶性药物与其应用的助溶剂 三 潜溶剂 cosolvent 在混合溶剂中各溶剂在某一比例时 药物溶解度比在各单纯溶剂中的溶解度大 而且出现极大值 这种现象称为潜溶 这种混合溶剂称潜溶剂 常与水组成潜溶剂的有 乙醇 丙二醇 甘油 聚乙二醇 山梨醇等 二 液体制剂的常用附加剂 四 防腐剂 preservative 1 防腐的重要性Ch P2010年版二部规定 口服药品 1g或1ml不得检出大肠埃希菌 外用药品 1g或1ml不得检出绿脓假单胞菌和金黄色葡萄球菌 液体制剂 1ml含细菌数不得超过100个 霉菌 酵母菌数不超过100个 二 液体制剂的常用附加剂 3 防腐措施1 防止污染 环境 操作室 用具设备 人员 操作过程等 2 严格控制辅料的质量3 添加防腐剂 四 防腐剂 preservative 优良防腐剂的条件 无毒 无刺激性 内服者应无特殊臭味水中有较大溶解度 能达到防腐需要的浓度不影响药物的理化性质和药理作用防腐剂也不受药物的影响对大多数微生物有较强的抑制作用本身理化性质和抗微生物性质稳定 不易受热和pH值的影响长期贮存应稳定 不与包装材料起作用 四 防腐剂 preservative 4 常用防腐剂 1 对羟基苯甲酸酯类 又称尼泊金类或羟苯烷基酯类包括 对羟基苯甲酸甲 乙 丙 丁酯抑菌作用随碳数增加而增加 但溶解度则减小酸性 中性溶液中有效 本类防腐剂混合使用有协同作用与PEG 聚山梨酯产生络合作用 增加溶解度 但不增加其抑菌作用 四 防腐剂 preservative 3 常用防腐剂 2 苯甲酸及其盐 苯甲酸 未解离分子抑菌作用强 因此其在酸性溶液中效果好 防腐作用较尼泊金弱 但防发酵能力强 两者联合对防止发霉 发酵最为理想 苯甲酸钠 酸性溶液中防腐能力与苯甲酸相当 pH 5均明显下降 四 防腐剂 preservative 3 常用防腐剂 3 山梨酸及其盐 山梨酸 未解离分子防腐 最适pH4易氧化 可加没食子酸 苯酚使其稳定与其他抑菌剂或乙二醇联合产生协同作用山梨酸钾 钙 作用相同 水中溶解度更大酸性溶液中使用 四 防腐剂 preservative 4 常用防腐剂 4 苯扎溴铵 新洁尔灭 阳离子表面活性剂 毒性大 一般仅用于外用制剂 酸性 碱性均稳定 耐热压灭菌 5 醋酸氯己定 醋酸洗必泰 广谱杀菌剂 6 其他防腐剂 邻苯基苯酚 桉叶油 桂皮油 薄荷油等 四 防腐剂 preservative 五 矫味剂 flavoringagent 掩盖 校正药物制剂的不良臭味的附加剂 1 甜味剂 sweetingagents 1 天然 蔗糖 单糖浆 果汁糖浆 如橙皮糖浆 枸橼糖浆 樱桃糖浆 甘草糖浆 桂皮糖浆 甘油 山梨醇 甘露醇 甜菊甙 stevioside 甜度300倍蔗糖 在水中溶解度1 10 用量0 025 0 05 二 液体制剂的常用附加剂 五 矫味剂 2 合成 糖精钠 saccharinsodium 甜度200 700倍蔗糖 易溶于水 用量0 03 阿司帕坦 aspartame 蛋白糖 天冬甜精 甜度150 200倍蔗糖 USP23版收载 二 液体制剂的常用附加剂 五 矫味剂 2 芳香剂 天然香料 薄荷水 枸橼酊等人工香料 苹果 桔子 香蕉香精3 胶浆剂 海藻酸钠 淀粉 MC CMC Na 阿拉伯胶等 4 泡腾剂 有机酸 碳酸氢钠CO2 二 液体制剂的常用附加剂 六 着色剂 1 天然色素1 植物色素 红色如苏木 紫草根 茜草根 甜菜红 胭脂虫红等 黄色如姜黄 山栀子 葫萝卜素等 蓝色如松叶兰 乌饭树叶等 绿色如叶绿酸铜钠盐 棕色如焦糖 2 矿物色素 棕红色氧化铁 二 液体制剂的常用附加剂 六 着色剂 2 合成色素1 内服 苋菜红 amaranth 柠檬黄 tartrazine 胭脂红 cochnealredA 胭脂蓝 indigocarmine 日落黄 sunsetyellow 通常配成1 贮备液使用 用量不得超过万分之一 2 外用 伊红 eosin 品红 fuchsine 美蓝 methyleneblue 苏丹黄G sudanG 等 二 液体制剂的常用附加剂 本节小结 什么是液体制剂 液体制剂的特点有哪些 按分散系统分类分为哪几类 液体制剂的常用溶剂分哪几类 每类溶剂都包括什么 其主要特性有哪些 常用防腐剂有什么 其主要特性有哪些 第三节低分子溶液剂 概述概念 小分子药物以分子或离子状态 直径在1nm以下 分散在溶剂中形成的均相的可供内服或外用的液体制剂 特点 1 均匀 澄明 2 属热力学 动力学均稳定体系 3 吸收速度 显效速度快 一 溶液剂 1 定义 指药物溶解于溶剂中形成的澄明液体制剂 溶解法 适用于化学性质稳定的固体药物 一般药厂 药房都可配制2 制法 稀释法 适用于高浓度溶液或易溶性药物的浓贮备液等 化学反应法适用于原料药物缺乏或质量不符合要求的情况3 注意问题 1 溶解缓慢的药物 2 易氧化药物 3 挥发性药物 4 溶解度小的药物 举例复方碘溶液 compoundiodicsolution 处方 I250gKI100g水aq共制成1000ml取碘化钾加蒸馏水100ml溶解后 加碘搅拌使溶 再加水至全量成1000ml即可得 本品中碘化钾为助溶剂 溶解碘化钾的水尽量少以使其浓度大 加碘后溶解快 本品可供外用或内服 内服应先用水稀释5 10倍 二 芳香水剂 aromaticwaters 1 定义 芳香挥发性药物的饱和或近饱和的水溶液 2 特点 易分解 变质 霉变 故不宜大量配制和久贮 3 制法 溶解法 稀释法 蒸馏法 4 举例 处方 薄荷油0 5ml聚山梨酯802ml蒸馏水加至1000ml 三 糖浆剂 syrups 1 定义 含药物的浓蔗糖水溶液称为糖浆剂 纯蔗糖的近饱和水溶液称为单糖浆或糖浆 浓度为85 g ml或64 7 g g 2 特点 低浓度的糖浆剂 易受微生物污染 需加防腐剂高浓度的糖浆剂 渗透压高 故微生物的生长繁殖受到抑制 3 质量要求 1 含糖量符合规定2 澄清 无变质现象3 含药材提取物的 允许含少量轻摇即散沉淀4 可添加乙醇 甘油和其他多元醇作为稳定剂5 可以添加色素 三 糖浆剂 单糖浆不含药物 用作制备含药糖浆 以及作矫味剂 助悬剂等4 按照用途分类 矫味糖浆如单糖浆 橙皮糖浆 姜糖浆等 用于矫味及助悬药物糖浆如枸橼酸哌嗪糖浆 磷酸可待因糖浆等溶解法 热溶法 适合于热稳定性药物和有色糖浆制备5 制备方法 冷溶法适合于热不稳定或挥发性药物 在生产过程中易污染微生物 且含糖量低混合法 含糖量低 注意防腐 三 糖浆剂 举例磷酸可待因糖浆 codeinphosphatesyrup 处方 磷酸可待因5g蒸馏水15ml单糖浆加至1000ml制法 取磷酸可待因溶解于水中 再加单糖浆至1000ml 即得 四 醑剂 spirits 1 定义 挥发性药物 浓度5 10 的浓乙醇溶液 乙醇浓度60 90 2 特点 易氧化 挥发 久贮变色 故密闭保存 不宜久贮 3 制法 溶解法 蒸馏法 4 举例 处方 薄荷脑0 3ml苯酚0 5ml乙醇63 0ml蒸馏水加至100 0ml 五 酊剂 tinctures 1 定义 药物用规定浓度乙醇浸出或溶解而制成的澄清液体制剂 亦可用流浸膏稀释制成 2 特点 乙醇最低浓度30 ml ml 依药物溶解性调整 久贮沉淀 3 制法 溶解法 稀释法 浸出法 渗漉法4 举例 处方 碘2 0g碘化钾1 5g乙醇50 0ml蒸馏水加至100 0ml 六 甘油剂 glyceritums 1 定义 药物溶解于甘油中制成的专供外用的溶液剂 2 特点 甘油可起保湿 滋润 延长药效 缓和刺激性的作用 密封保存 3 制法 溶解法 化学反应法4 举例 处方 碘1 0g碘化钾1 0g蒸馏水1 0ml甘油加至100 0ml 第四节高分子溶液剂 一 概述 polymersolutions 高分子溶液剂系高分子化合物溶解于溶剂中制成的均相液体制剂 以水为溶剂 称亲水性高分子溶液剂 或称胶浆剂 以非水为溶剂 称非水性高分子溶液剂 属于热力学稳定体系 二 高分子溶液的性质 1 荷电性 带正电 琼脂 血红蛋白 碱性染料 亚甲蓝 甲基紫 明胶 血浆蛋白等 带负电 淀粉 阿拉伯胶 西黄蓍胶 鞣质 树脂 磷脂 酸性染料 伊红 靛红 海藻酸钠等 两性 pH 等电点 负电 pH 等电点 正电 pH 等电点 不带荷电 具有电泳现象 二 高分子溶液的性质 2 高分子的渗透压 渗透压较高 渗透压大小与高分子溶液的浓度有关 Cg RT M BCg 为渗透压 Cg为1L溶液中溶质的克数 R为气体常数 T为绝对温度 M为分子量 B为特定常数 由溶质和溶剂相互作用的大小来决定 3 黏度与分子量 高分子溶液为粘稠性流动液体 粘稠性大小用粘度表示 KMaK a为特定高分子化合物与溶剂之间的特有常数 二 高分子溶液的性质 二 高分子溶液的性质 4 高分子溶液的聚结特性 1 稳定作用水化膜 带电荷 a 加入大量电解质 盐析 2 引起聚结的原因b 加入脱水剂 如乙醇 丙酮 c 絮凝现象 盐类 pH 射线 d 相反电荷的高分子溶液混合 5 胶凝性 胶凝 高分子溶液黏稠性流动液体 不流动的半固体状物 凝胶 凝胶 低温 溶胶 高温 二 高分子溶液的性质 溶胀 有限溶胀 无限溶胀 制备 冷水中充分有限溶胀无限溶胀 可搅拌 加热 三 高分子溶液剂的制备 一 概述固体药物的微细粒子分散在水中形成的非均相分散体系 亦称疏水性胶体溶液 属于热力学不稳定体系 质点大小1 100nm之间的多分子聚集体 第五节溶胶剂 sols 一 溶胶的双电层构造 二 溶胶的构造和性质 吸附层 由吸附的带电离子和反离子构成 扩散层 由少数扩散到溶液中的反离子构成 双电层 electricdoublelayer 亦称扩散双电层 即带相反电荷的吸附层和扩散层 电势 zeta potential 即双电层之间的电位差 二 溶胶的性质 光学性质 胶粒能散射光 有明显的 丁铎尔 效应 Tyndalleffect 电学性质 胶粒带电荷 电泳现象 eletrophoresis 动力学性质 布朗运动 Brownmovement 属动力学稳定体系 稳定性 聚结不稳定性 动力不稳定性 二 溶胶的性质 影响因素 1 电荷斥力和水化膜2 布朗运动3 加保护胶体 protectivecolloid 4 重力作用5 相反电荷溶胶和电解质 三 溶胶剂的制备 1 分散法 机械分散法 系用机械粉碎的方法 适用于脆而易碎的药物 对于柔韧性的药物必须使其硬化后才能研磨 生产上用胶体磨进行研磨 若研磨一次分散度不够时 可反复研磨 转速达10000rpm 三 溶胶剂的制备 胶溶法 解胶法 利用在细小的沉淀中加入电解质 使沉淀的粒子吸附电荷逐渐分散的方法 如AgCl AgNO3 AgCl溶胶 超声分散法用20000Hz以上超声波所产生的能量使粒子分散成溶胶剂 2 凝集法 物理凝集法改变分散介质的性质使溶解的药物凝集成溶胶 化学凝集法借助于氧化 还原 复分解等化学反应制备溶胶 三 溶胶剂的制备 四 溶胶剂的稳定性 溶胶剂的稳定性依赖于胶体微粒的电位存在和布朗运动1 电解质的作用 加入相应量的电解质 因有较多反离子进入胶体微粒的吸附层 使电荷中和 胶粒电荷减少 扩散层变薄 水化层也变薄 胶体微粒就易凝结 这种使胶体微粒凝结的作用力随电解质中的反离子价数的增加而增强 2 胶体分散体系的相互作用 带有相反电荷的溶胶互相混合 也会发生沉淀 与电解质的作用不同在于溶胶用量应恰能使其所带的总电荷量相等时 才会完全沉淀 否则可能不完全沉淀 甚至不沉淀 第六节混悬剂 哈医大药剂教研室2013 03 13 本节主要内容 一 概述二 混悬剂的物理稳定性 絮凝等 三 混悬剂的稳定剂四 混悬剂的制备五 混悬剂的质量评定 F 絮凝度 第六节混悬剂 suspensions 一 概述定义 难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均相的液体制剂 1 制成混悬剂的条件 难溶性药物需制成液体制剂供临床应用时 药物剂量超过溶解度而不能以溶液剂形式应用时 两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出固体药物时 为使药物产生缓释作用 毒剧药或剂量小的药物不应制成混悬剂 2 质量要求 药物化学性质稳定 含量应符合要求粒子大小的要求 粒子沉降速度慢 沉降后不易结块 轻摇后可迅速均匀分散 有一定黏度 外用混悬剂应易涂布 二 混悬剂的物理稳定性 一 混悬粒子的沉降速度微粒沉降速度可按Stokes定律计算 V 2r2 1 2 g 9 V为沉降速度 r为微粒半径 1和 2分别为微粒和介质的密度 g为重力加速度 为分散介质粘度 增加稳定性的主要方法 1 增加粘度 减小密度差 加入高分子助悬剂 2 降低粒子粒径 r 粉碎 二 微粒的荷电与水化 混悬剂中微粒可因本身离解或吸附分散介质中的离子而荷电 具有双电层结构 荷电水分子可在微粒周围形成水化膜微粒间产生排斥作用电解质的影响 1 改变双电层构造和厚度絮凝2 对水化膜的影响疏水性药物亲水性药物 阻止聚结 吸附层 由吸附的带电离子和反离子构成 扩散层 由少数扩散到溶液中的反离子构成 双电层 electricdoublelayer 亦称扩散双电层 即带相反电荷的吸附层和扩散层 电势 zeta potential 即双电层之间的电位差 双电层构造 三 絮凝与反絮凝 F S L A F为界面自由能的改变值 S L为固液界面张力 A为微粒总表面积的改变值 混悬剂的 电势一般应控制在20 25mV范围内 使混悬剂恰好能产生絮凝作用 此时混悬剂粒子呈疏松的絮状聚集体 絮凝 flocculation 向混悬剂中加入适当的电解质 使 电位降低到一定程度后 混悬剂中的微粒形成絮状聚集体的过程称为絮凝 加入的电解质称絮凝剂 反絮凝 向絮凝状态的混悬剂中加入电解质 使絮凝状态变为非絮凝状态的这一过程称为反絮凝 加入的电解质称为反絮凝剂 三 絮凝与反絮凝 絮凝混悬剂和反絮凝混悬剂性质对比 DLVO理论 混悬剂的微粒间有静电斥力 同时也存在范德华引力 V 位能VT VR VAVT 微粒之间总位能 VR 排斥力位能 VA 吸引力位能 当VR VA时 不易聚集 当VA略 VR时 可形成疏松的聚集体 振摇易分散 当VA VR时 很快聚集在一起 不易再分散 四 结晶微粒的长大 1 微粒均匀性 OstwaldFreundlich方程 logS2 S1 1 r2 1 r1 2 M RTS1和S2分别为半径为r1 r2的药物的溶解度 为表面张力 为密度 R为气体常数 T为绝对温度 制备混悬剂时 除考虑粒径大小外 还应考虑其大小的一致性 2 转型 亚稳型药物稳定型药物 五 分散相的浓度和温度 1 分散相浓度 浓度增加 则混悬剂的稳定性降低 2 温度的变化 改变药物的溶解度和溶解速度 改变微粒的沉降速度 絮凝速度 沉降容积等 降低温度 S减小 冷冻可破坏混悬剂网状结构 温度升高 粘度减小 从而使沉降速度加快 可促进晶型转变等 三 混悬剂的稳定剂 混悬剂为不稳定体系 为了保持一定稳定状态 常需加入一定物质 这种物质称为稳定剂 常用稳定剂包括 一 助悬剂 suspendingagents 二 润湿剂 humectants 三 絮凝剂与反絮凝剂 flocculatingagentsanddeflocculatingagents 三 混悬剂的稳定剂 一 助悬剂 suspendingagents 1 概念能增加分散介质的粘度 以降低药物微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂叫助悬剂 2 种类 1 低分子助悬剂 如甘油 糖浆 山梨醇等 2 高分子助悬剂 天然助悬剂 半合成 合成助悬剂 硅皂土 触变胶 2 种类 天然助悬剂树胶类 如5 15 阿拉伯胶 0 5 1 西黄芪胶 植物多糖类 如2 淀粉浆 0 35 0 5 琼脂 50 70 海藻酸钠等 缺点 易生霉 所以需加防腐剂 半合成 合成助悬剂 如甲基纤维素 MC 羧甲基纤维素钠 CMC Na 羟丙基纤维素 HPC 聚维酮 PVP 聚乙烯醇 PVA 卡波普 carbopol 葡聚糖等 优点 性质稳定 受pH值影响小 缺点 与某些药物 附加剂有配伍变化 硅酸类 胶体 氧化硅 硅酸铝 硅皂土等 特点 在水中体积膨胀 形成高粘度凝胶 优点 配伍禁忌少 不必加防腐剂 有润湿性 可塑性 成品不粘瓶 缺点 遇酸或酸式盐能降低其水化性能 触变胶 有些塑性流动和假塑性流动的高分子化合物水溶液常具有触变性 可以选择使用 2 种类 二 润湿剂 humectants 1 定义 能增加难溶性药物微粒被水润湿的附加剂 2 作用 降低药物微粒与分散介质之间的表面张力增加疏水性药物的亲水性有助于疏水性药物的润湿和分散 3 常用润湿剂 表面活性剂类 如聚山梨酯 聚氧乙烯蓖麻油类 泊洛沙姆 聚氧乙烯脂肪醇醚类 磷脂等 外用制剂多用肥皂及月桂醇硫酸钠 内服制剂常用吐温类 HLB值7 11有机溶剂类 甘油 丙二醇 乙醇等 二 润湿剂 wettingagents 三 絮凝剂与反絮凝剂 1 絮凝剂 flocculatingagents 2 反絮凝剂 deflocculatingagents 3 特点 同一电解质可因用量不同 既可是絮凝剂也可是反絮凝剂 4 应用 较为复杂 要考虑其种类 用量 微粒的电荷 助悬剂的种类等因素 常用絮凝剂与反絮凝剂 枸橼酸盐 枸橼酸氢盐 酒石酸盐 酒石酸氢盐 磷酸盐等 三 絮凝剂与反絮凝剂 四 混悬剂的制备 一 制备原则首先使粉粒润湿 可加入润湿剂 并在液体分散介质中均匀分散 其次采用下述三种措施之一 防止结块 混悬的粉粒分散在助悬剂中 使其具有较大的粘度 不易沉降 控制絮凝 在上述体系中加入絮凝剂 在上述体系中再加入助悬剂 但应注意配伍 分散法干燥研磨 5 50 m 加液研磨法 0 1 0 5 m 水飞法 质重 硬度大或贵重的药物 凝聚法物理凝聚法化学凝聚法 四 混悬剂的制备 一 机械分散法 方法 将固体药物粉碎成微粒 再混悬于分散介质中的方法 步骤 固体 粉碎 分散 设备 大量生产用乳匀机 胶体磨等小量制备用乳钵 制备方法 干燥研磨 5 50 m 加液研磨法 一份药物加0 4 0 6份液体研磨 粒径可达0 1 0 5 m 水飞法 适用质重 硬度大或贵重的药物 一 机械分散法 2 加助悬剂的分散法 步骤 药物 助悬剂 混合物 液体 加余量液体举例 炉甘石洗液处方 炉甘石15g氧化锌5 0g液体苯酚0 5ml甘油5 0ml蒸馏水100ml制法 取炉甘石 氧化锌置乳钵中 加甘油研成细糊状 加入液体苯酚及蒸馏水至全量即得 二 凝聚法 1 物理凝集法 微粒结晶法 药物 适当溶剂 热饱和溶液 另一种冷溶剂 析晶沉降物 混悬于分散介质中 即得 如醋酸可的松滴眼剂 醋酸可的松 氯仿 汽油 析晶沉降物 滤过 真空干燥 混悬于水中 即得 2 凝聚法 2 化学凝集法两种或两种以上的化合物发生化学反应而生成不溶性的药物再分散于介质中而制成的混悬剂 要点 化学反应稀溶液中进行 同时应急速搅拌 处方分析实例 复方氢氧化铝混悬液 处方 Al OH 34 0g三硅酸镁8 0gCMC Na0 16gAvicelRC5911 0g苯甲酸钠0 2g羟苯甲酯0 15g柠檬香精0 40ml蒸馏水加至100ml 制法 苯甲酸钠 羟苯甲酯溶于蒸馏水 加入CMC Na制成胶浆 加入Al OH 3 三硅酸镁研匀 加柠檬香精混匀即得 注释 1 氢氧化铝 2 三硅酸镁 3 CMC Na 4 AvicelRC591 5 苯甲酸钠 6 羟苯甲酯 7 柠檬香精 矫味剂8 蒸馏水 分散介质复方硫磺洗剂 见教材P156 主药 用于胃及十二指肠溃疡 助悬剂 合成 半合成高分子化合物 用于助悬 分散 防腐剂 1 微粒大小的测定 测定微粒大小及分布情况 可粗略地预测混悬液的稳定性 最常用的方法是通过光学显微镜测定微粒 在日光下可以分辨0 5 100 m 也可采用库尔特计数法 沉降管法 沉降分析天平法 浊度法 光散射法 漫反射法等 五 评价混悬剂质量的方法 2 沉降容积比 sedimentationrate 是指沉降物的容积与沉降前混悬剂的容积之比 H0 沉降前混悬液的高度 H 沉降后沉降面的高度F值在0 1之间 F愈大混悬剂就愈稳定 F F V V0 V V0 V V F为絮凝混悬剂的沉降容积比 F 为去絮凝混悬剂的沉降容积比 为由絮凝所引起的沉降物容积增加的倍数 值愈大 絮凝效果愈好 混悬液的稳定性愈高 3 絮凝度 的测定 用以衡量均匀性 分剂量准确性 再分散时间越短 混悬剂稳定性越高 方法 自由沉降离心沉降 在20rpm转速下离心 4 重新分散性 电位的大小可表明混悬剂的存在状态 可用电泳法测定混悬剂的 电位 以确定它的状态 电位 25mV混悬剂呈絮凝状 电位50 60mV混悬剂呈反絮凝状 5 电位 6 流变学特性 主要是用旋转粘度计测定混悬液的流动曲线 由流动曲线的形状 确定混悬液的流动类型 以评价混悬液的流变学性质测定结果为触变流动 塑性流动和假塑性流动 能有效的减缓混悬剂微粒的沉降速度 本节小结 掌握 stokes公式 絮凝的概念与原理 混悬剂的稳定剂 沉降容积比 絮凝度等熟悉 混悬剂的制成条件 稳定性等了解 混悬剂的其他质量评定等 第八节其他液体制剂与液体制剂的包装与贮存 哈医大药剂教研室 一 其他液体制剂 洗剂 lotions 搽剂 liniments 涂剂 paints 含漱剂 gargarisms 合剂 mixtures 滴耳剂 eardrops 滴鼻剂 nasaldrops 滴牙剂 toothdrops 灌肠剂 clysters 灌洗剂 irrigations 二 液体制剂的包装与贮存 一 符合要求 不与药物反应 不改变理化性质与药效 尽量减少或降低外界因素的影响 坚固耐用 体轻 外形适宜 美观 便于运输 贮存 携带与使用 二 液体制剂的包装与贮存 二 包装材料 容器 玻璃瓶 塑料瓶等瓶塞 软木塞 橡胶塞 塑料塞瓶盖 塑料盖 金属盖标签 说明书纸盒 纸箱 木箱等 二 液体制剂的包装与贮存 三 标签 内服 白底蓝字或黑字外用 白底红字或黄字 四 贮存 阴凉干燥处 尽量缩短存放时间 第六节乳剂 emulsions 本节主要内容 一 概述 定义 组成 分类 特点 二 乳化剂三 乳剂的形成理论四 乳剂的稳定性五 乳剂的制备六 乳剂的质量评定 第六节乳剂 emulsions 定义 乳剂系指互不相溶的两种液体混合 其中一相液体以液滴状态分散于另一相液体中所形成的非均相分散体系 分散 一种 另一种 乳剂 非均相 特征 热力学不稳定体系 聚集动力学不稳定体系 沉降或漂浮 一 乳剂的组成 一 乳剂的组成 种类 特点 水相waterphase W 水或水性溶液 油相oilphase O 与水不相混溶的有机液体 乳化剂emulsifier 防止油水分层的稳定剂 基本组成 其他组成 防腐剂 调味剂 抗氧剂等 基本型 O W W O 二 乳剂的种类 复合型 W O WO W O 内相 外相 内相 外相 水包油 油包水 水包油包水 油包水包油 1 按结构分类 O W型乳剂和W O型乳剂的区别 2 根据乳滴大小分类 1 普通乳 emulsions 1 100 m2 亚微乳 submicroemulsions 0 1 1 0 m3 微乳 microemulsions 纳米乳 nanoemulsion 10 100nm 三 乳剂的特点 液滴的分散度高 吸收快 药效好 生物利用度高 油性药物的乳剂 剂量准确 服用方便 O W型乳剂 可掩盖不良味道 外用乳剂 改善皮肤 粘膜的透过性 减少刺激 静脉注射乳剂 体内分布快 有靶向性 静脉营养乳剂 高能营养输液 二 乳化剂emulsifier 一 乳化剂的基本要求 二 乳化剂的种类 三 乳化剂的选择依据 乳化剂 凡可以阻止分散相聚集而使乳剂稳定的第三种物质 一 乳化剂的基本要求 有较强的乳化能力 油水两相间的界面张力 形成牢固的乳化膜 有一定的生理适应能力 无毒 无刺激性 口服 外用 注射给药 受各种因素的影响小 酸 碱 辅助乳化剂等 稳定性好上述条件可作为选择或评价乳化剂的标准 二 乳化剂的种类 1 表面活性剂类2 天然乳化剂3 固体微粒类4 辅助乳化剂 1 表面活性剂类 阴离子型表面活性剂 极性亲水 非极性疏水 阴离子型非离子型 活性部位 O W型 硬脂酸钠 硬脂酸钾 油酸钠 油酸钾 十二烷基硫酸钠等 W O型 硬脂酸钙 常用于外用乳剂 非离子型表面活性剂 单 三 脂肪酸甘油酯 W O型 脂肪酸山梨坦 W O型 span类 如20 40 60 80等 聚山梨酯 O W型 tween类 如20 40 60 80等 聚氧乙烯脂肪酸酯类 Myrij O W型 Myrij45 49 52等 聚氧乙烯脂肪醇醚类 Brij O W型 Brij30 35 聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类 O W型 Poloxamer PluronicF68 非离子型乳化剂的特点 内服 无毒性静脉 毒性 溶血 使用受限PluronicF68 毒性小 静脉给药可能 2 天然乳化剂 阿拉伯胶 acacia 西黄蓍胶 tragacanth 明胶 gelatin 磷脂 lecithin 杏树胶 almond 胆固醇 cholesterol 其它 others 天然乳化剂的特点 亲水性较强 一般为水包油型乳化剂 粘度较大 需加入防腐剂 微细不溶性固体粉末 可聚集在油 水界面形成固体微粒膜 3 固体微粒类 固体粉末与水相的接触角决定乳剂类型 90 则形成W O型乳剂 氢氧化钙 氢氧化锌 硬脂酸镁 炭黑等 4 辅助乳化剂 两种类型 增加水相粘度的 HPC MC CMC a 海藻酸钠 阿拉伯胶 黄原胶 果胶等 增加油相粘度的 鲸蜡醇 蜂蜡 单硬脂酸甘油酯 硬脂酸 硬脂醇等 目的 提高乳剂黏度 增强乳化膜强度 防止液滴的合并 提高稳定性 三 乳化剂的选择依据 1 根据乳剂的类型选择 依据HLB值选择不同类型乳化剂 W O为3 8 O W为8 162 根据乳剂的给药途径选择 口服乳剂 外用乳剂 注射用乳剂 3 根据乳化剂的性能选择4 根据乳化油相所需HLB值选择使用混合乳化剂 每种油相都需一定HLB值的乳化剂 可调节混合乳化剂的HLB HLB值高的与HLB值低的乳化剂混合使用 产生稳定的复合凝集膜 使乳剂更稳定 改善乳剂的粘度 提高乳剂的稳定性 混合乳化剂的优点 表2 油相乳化所需的HLB值 混合乳化剂中HLB值的调节 HLB 亲水亲油平衡值 Hydrophile Lipiophile Balance 亲油性 亲水性 PEG 石蜡 1 最适HLB值 使用混合乳化剂 2 混合乳化剂的HLB有加合性 注 阴离子型和阳离子型乳化剂不能混合使用 反应 混合物的HLBA B计算公式 式中 WA 乳化剂A的重量 或百分重量 WB 乳化剂B的重量 或百分重量 HLBA 乳化剂A的HLB值 HLBB 乳化剂B的HLB值 1 防腐剂2 抗氧剂3 甜味剂及香料为增加乳剂的稳定性 改善乳剂的口感 通常需要向乳剂中加入各种附加剂 三 乳剂的附加剂 2 防腐剤 苯甲酸 尼泊金类 山梨酸等 3 抗氧剂 油相用 没食子酸丙酯抗坏血酸棕榈酸酯叔丁基对羟基茴香醚 BHA 二叔丁基对甲酚 BHT 等 水相用 亚硫酸盐类 抗坏血酸等 4 甜味剂和香料 为了掩盖乳剂中油的不良味道 口服乳剂中常加入甜味剂和香料 参考液体制剂 一 降低表面张力 为了保持乳剂的分散状态和稳定性 必须降低界面张力 1 乳剂粒子自身形成球体 2 加入乳化剂 三 乳剂的形成理论 二 形成牢固的乳化膜在乳滴的周围形成的乳化剂膜称乳化膜 emulsifyinglayer 1 单分子乳化膜 表面活性剂类 2 多分子乳化膜 亲水性高分子化合物类 3 固体微粒乳化膜 如硅皂土 氢氧化镁等 4 复合凝聚膜 两种或两种以上不同乳化剂 二 乳剂形成的理论 三 形成电屏障乳滴所带电荷来源电离吸附 主要来源 小液滴与介质间的摩擦一般介电常数高者带正电 二 乳剂形成的理论 三 乳化剂对乳剂的类型的影响决定乳剂的类型的因素 最主要是乳化剂的性质和乳化剂的HLB值 其次是形成乳化膜的牢固性 相容积比 温度 制备方法等 二 乳剂形成的理论 四 相比对乳剂的影响油 水两相的容积比简称为相容积比 phasevolumeratio 分散相的浓度一般为25 60 之间 二 乳剂形成的理论 四 乳剂的不稳定性 Creaming flocculation Phaseinversion Coalesce