天然药物化学第八章 镇静催眠药

主要内容： 一、地西泮的药理作用、作用机制 、 临床用途、不良反应 二、巴比妥类的药理作用、临床用途 及不良反应,第八章 镇静催眠药,镇静催眠药:,是一类对CNS具有抑制作用，能引起镇静和近似生理性睡眠的药物。随着剂量的增加，依次产生抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、抗癫痫和中枢性肌松作用。巴比妥类镇静催眠药还可产生麻醉作用。,睡眠与睡眠障碍,1、睡眠生理可分两种时相：(1)慢波睡眠时相（非快动眼睡眠 ）(2)快波睡眠时相（快动眼睡眠 ）,生理睡眠 非快动眼睡眠相 快动眼睡眠相 （NREM） （REM）时间 80120分/次 2030分/次 （45次/晚） （45次/晚）眼活动 非快动眼 快动眼 梦 少、片断 多、完整、生动夜惊夜游多发生于第3、4相,2. 睡眠障碍(1)入眠及睡眠持续障碍；(常见，用速效类)(2)睡眠过剩障碍；（多见于老年人、抑郁症患者及精神压力大的人，用效慢而作用时间长类）(3)睡眠觉醒节律障碍；同（2）(4)阶段性睡眠或部分性觉醒有关的机能障碍。（多梦易醒，用强、中、长效类）,多数催眠药久用，会产生耐受性和依赖性，所以现有的镇静催眠药引起的睡眠是非生理性睡眠。,3. 常用镇静催眠药的分类(1)苯二氮卓类：如地西泮（安定）(2)巴比妥类：如苯巴比妥(3)其他：如水合氯醛,根据作用时间的长短分为三类 ：长效类：地西泮（安定）、氟西泮 中效类：硝西泮、氯硝西泮、奥沙西泮、氯氮卓 短效类：三唑仑、艾司唑仑,第一节苯二氮卓类,苯二氮卓类（BZ）是目前最常用的镇静催眠药。,【体内过程】,1.口服吸收好，im吸收慢而不规则，iv可快速显效；2.与血浆蛋白结合率高，分布容积大；主要经肝药酶代谢，代谢产物仍具活性半衰期也较长；脂溶性高，易透过血脑屏障和胎盘屏障，可经乳汁排泄。,地西泮（安定）,【药理作用及应用】,抗焦虑作用：主要用于焦虑症。 焦虑症：指持续性精神紧张或发作性惊恐状态，并伴有植物神经功能障碍和运动不安。发病率可高达4%16%。,BZ抗焦虑作用特点：小剂量即可明显改善紧张、忧郁、恐惧等症状；对焦虑伴有失眠的患者最好。作用部位：选择性抑制大脑边缘系统神经元电活动的发放和传递。,镇静催眠作用: 用于失眠症、术前镇静。我国失眠发生率高达45.4%。（小剂量镇静，较大剂量催眠。可明显缩短入睡时间，显著延长睡眠时间，减少觉醒次数。）,特点：不影响FWS，停药后很少出现“反跳”多 梦现象； 耐受性、成瘾性较小； 临床应用时治疗指数高，不引起麻醉；,3. 抗惊厥、抗癫痫作用 用于破伤风、小儿高热、子痫等引起的惊厥，首选地西泮 能抑制由大脑皮层、丘脑、边缘系统等癫痫病灶异常放电的扩散，终止或减轻发作，癫痫持续状态首选安定。,4.中枢性肌松作用:,药物抑制脊髓多突触反射，抑制中间神经元的传递，大剂量对神经肌肉接头也有阻断作用。有较强的肌松和降低肌张力作用。,临床用途：可用于缓解由中枢神经病变引起的骨骼肌张力增高或因局部病变所致的骨骼肌痉挛（如腰肌劳损等）。,【作用机制】,实验研究证明，在大脑皮层、边缘系统和脑干等部位具有苯二氮卓受体。苯二氮卓类药物主要是通过增强中枢-氨基丁酸（GABA）能神经传递功能和突触抑制效应来实现的。,GABAA受体是一个大分子复合体，为配体-门控氯通道。,GABAA受体-Cl-通道复合物示意图,Cl-通道周围含有5个结合位点：-氨基丁酸（GABA） BZ类、巴比妥类 印防己毒素 神经甾体,BZ+BZ1-R BZ+BZ1-R复合物 促GABA与GABA R结合 Cl通道开放频率 Cl通道内流 细胞膜超极化 （呈现中枢抑制效应）,Cl-通道,1副作用：常见服药次日出现嗜睡、乏力、头晕、记忆力下降，精神不振、共济失调、动作能力低下等宿醉反应。饮酒加重CNS抑制。2依赖性：连续用药，会发生依赖性。,3急性中毒：过量可致昏迷和呼吸抑制。用氟马西尼解毒（为BZ-R拮抗药）。,【不良反应】,【药物分类】,长效 苯巴比妥 6-8h 原型经肾排出中效 戊巴比妥、 3-6h 主要肝内破坏 异戊巴比妥短效 司可巴比妥 2-3h 主要肝内破坏超短效 硫贲妥钠 1/4h 全部肝内破坏,第二节巴比妥类,巴比妥酸,【体内过程】,1. 药物作用的快慢、强度与脂溶性有关： 脂溶性大易透过血脑屏障作用快而强2. 药物维持时间长短与药物消除的方式有关。,【药理作用】 巴比妥类为普遍性中枢抑制药，剂量由小到大，相继出现镇静、催眠、抗惊厥、麻醉及呼吸麻痹等作用。,1. 镇静、催眠作用特点: 缩短FWS，久用停药后可出现反跳现象；不易唤醒，有后遗反应；成瘾性，耐受性较大； 可引起麻醉；毒性大，安全范围小。,2. 抗惊厥、抗癫痫麻醉和麻醉前给药 麻醉：静脉麻醉和诱导麻醉，用硫喷妥钠 麻醉前给药：常用苯巴比妥。,作用机制： 巴比妥类可与GABAA受体-氯通道复合物上相应的结合位点结合，可促进GABA与GABAA受体的结合，而延长氯通道开放时间，增加Cl-的内流。,【不良反应】,1副作用：次晨出现头昏、乏力、精神不振、嗜睡等后遗反应。2肝药酶诱导作用 3耐受性和依赖性：停药后出现戒断症状。4急性中毒：深度昏迷、呼吸抑制、反射减弱或消失、血压下降。,解救措施：,（2）对症治疗：维持呼吸和血循环的功能 吸O2