讲稿农药

农 药pesticides,农 药,一、概述二、常见的农药（一）有机磷酸酯类农药（二）拟除虫菊酯类农药（三）氨基甲酸酯类农药（四）其它农药,概述,农药(pesticides)是指用于消灭、控制危害农作物的害虫、病菌、鼠类、杂草等以及调节植物生长的各种药物。目前，全世界常用农药有500余种，我国约有300余种，用量占世界第四位。农药使用范围很广，林业、畜牧、卫生等部门也需要应用。,农药分类（1）,按功用大致可分为杀虫剂、杀菌剂、杀螨剂、除草剂、灭鼠剂、熏蒸剂、植物生长调节剂等8类；按其化学结构可分为有机磷类、拟除虫菊酪类、有机氯类、沙蚕毒素类有机硫类、有机氯类、有机锡类、氨基甲酸酯类等10余种；,农药分类（2）,按毒性大小可分为高毒类(类)中等毒类(类)及低毒(类)类。高毒(类)农药及大鼠OLD50(50mgkg)中等毒(类)农药及大鼠OLD50(50一500mgkg)低毒(类)农药及大鼠OLD50 (500 500mgkg),农药的危害,职业性危害污染食品破坏生态平衡特殊危害,影响农药毒性作用的因素,除一般因素外，还与下列因素有关：毒物进人机体的途径 进入途径与中毒表现发生的快慢，依次为椎管内注入静脉吸入腹膜腔肌内皮下口服直肠灌注肠道或阴道冲洗皮肤接触。农药的剂型和施药方式 乳剂发生中毒最多，粉剂中毒较少，颗粒剂最安全。以喷雾方式施药发生中毒最多，撤毒土、泼浇及格施农药中毒较少。环境因素 气温越高，气压越低，空气湿度越大，中毒者越多农药的联合作用,有机磷酸酯类农药(organophosphorus pesticide),19371945年，德国化学家施拉德等先后合成了有机磷化合物，如对氧磷、对硫磷等。60年来，这类农药应用相当普遍系最常用的农药种类之一。由于其毒性强、对人畜危害大，近年来在发达国家已逐步被非有机磷类低毒高效杀虫剂所取代。但由于其价格便宜，杀虫效果好，杀虫谱广，仍是我国使用的主要农药。也是当前我国农药中毒中最常见、毒性最强、死亡率最高的品种。,有机磷农药,理化特性毒理临床表现诊断处理原则预防中毒案例,理化特性（1）,一般的有机磷农药为油状液体，工业品呈淡黄色至棕色，易挥发，常有类似大蒜样臭味，微溶于水，易溶于有机溶剂，对光、热、氧及在酸性溶液中较稳定，遇碱则易分解。敌百虫为白色粉末状结晶，易溶于水，在碱性溶液中可变成毒性较大的敌敌畏，进一步水解，毒性降低。,理化特性（2）,磷酸酯类 Z为氧原子硫代磷酸酯类 Z为硫原子,吸收,有机磷农药可经消化道、呼吸道及完整的皮肤、粘膜吸收入体，经皮吸收常是职业性中毒的主要途径。,分布、代谢,吸收后，随血液和淋巴分布到全身(肝脏最多，肾、肺、骨次之，肌肉及脑最少)，然后在体内肝脏中进行代谢由肾脏排出，少量可由肠道直接排出。一般24h内均能排出，无蓄积作用，但其对乙酰胆碱酯酶的抑制，则有累积作用。体内代谢主要为氧化及水解两种形式。氧化的产物比原来毒性增强，而水解使毒性减弱。,品种与毒性,高毒类：磷胺、久效磷、对硫磷(1605)、内吸磷(1059)、氧化乐果、甲胺磷等。中等毒类：溴氯磷、敌敌畏、稻瘟净、乐果等。低毒类：马拉硫磷、敌百虫、双硫磷等。,不同种属、个体间毒性存在差异,如马拉硫磷在体内可被氧化成马拉氧磷，毒性增高；同时又可被羧酸酯水解酶水解而失去毒性。在哺乳动物体内含丰富的羧酸酯水解酶，对马拉硫磷的分解作用大于氧化作用；而在昆虫体内则相反，故马拉硫磷是一种高效、对人畜低毒的杀虫剂。许多酶系在个体之间存在着明显的差异，此与遗传因素或后天诱变的酶多态现象有关。可影响机体对有机磷农药毒作用的易感性和耐受性。,中毒机理,胆碱酯酶(cholinesterase，ChE)抑制作用（主要）；非胆碱酯酶抑制作用 中间型综合征(intermediate syndrome，IMS) 迟发性多发性神经毒作用(OPIDP),乙酰胆碱酯酶的作用,有机磷酸酯对胆碱酯酶活性的抑制,胆碱能神经和受体,交感和副交感神经的节前纤维；副交感神经节后纤维；部分交感神经节后纤维；（如汗腺分泌）运动神经；中枢神经胆碱受体。,乙酰胆碱堆积的后果,毒蕈碱样作用烟碱样作用对中枢神经系统的作用,毒蕈碱样作用,在副交感神经节后纤维支配的效应器细胞膜上，它与M型受体结合，引起效应器兴奋；表现为心血管活动受抑、平滑肌兴奋、腺体分泌增加。,烟碱样作用,在交感及副交感神经节的突触后膜和神经肌肉接头的终板后膜上，乙酰胆碱与N型受体结合，对节后神经元和骨骼肌神经终板小剂量引起兴奋、大剂量引起抑制作用。表现为肌束震颤、痉挛、肌力减退、肌肉麻痹，肾上腺髓质分泌增多。,对中枢神经系统的作用,乙酰胆碱在中枢神经系统内分布也很广泛。中枢神经系统的胆碱受体同样可分为M受体和N受体。乙酰胆碱积聚可引起中枢神经系统功能紊乱。主要是使大脑先兴奋后抑制，突出表现为惊厥、昏迷和对呼吸中枢的抑制。,磷酰化胆碱酯酶的转归,自动活化：经脱磷酰基反应后，ChE自动恢复活性；老化酶：随着时间淮移发生结构变化，不可能再恢复ChE活性；重活化：使用某些药物对尚未老化、又末自动活化的中毒酶，使其脱磷酸基，使ChE重新恢复活性。,胆碱酯酶活力恢复,使用解毒剂后，红细胞内ChE活性迅速恢复(一般1min内开始见效)，而血浆中的ChE的活性则恢复较慢。中毒酶老化后，水解乙酷胆碱的功能只能由新生的ChE来承担新生的ChE首先在细胞内合成，然后转运到细胞膜外表面的功能部位而成为功能酶，大约需要4周时间。,迟发性多发性神经毒作用（1）,有些品种如敌百虫、敌敌畏、马拉硫磷、甲胺磷等急性中毒症状消失后可出现迟发性多发性神经病(organophosphate induced delayed polyneuropathy，OPIDP)。通常先累及感觉神经，后发展到运动神经；开始多见于下肢远端部分，后可波及上肢，并向肢体近端延伸。病理变化主要为周围神经和脊髓长束轴索变性，继发脱髓鞘改变；病变过程为通向胞体的长纤维末端首先受损，并逐渐向胞体方向发展，呈返死(dying back)现象。,迟发性多发性神经毒作用（2）,有关OPIDP的机制尚不完全清楚，多数学者认为神经病靶酯酶(neuropathy target esterase，NTE)的磷酰化是引起OPIDP的必要条件。 NTE可选择性地被具有迟发神经毒性的有机磷抑制，但不受无神经毒作用的有机磷抑制。有机磷酸酯化物抑制了脑和脊髓组织中的NTE，并使其老化，导致神经代谢紊乱，最终引起迟发的神经轴突变性、坏死、脱髓鞘，导致OPIDP。,中间型综合征,有机磷农药急性中毒出现胆碱能危象后和OPIDP之前，可出现中间型综合征(intermediate syndrome，IMS)，常见于有机磷急性中毒后2496h。主要表现为肌无力，累及的肌肉有颈肌、上肢肌和呼吸肌，常伴颅神经支配的肌肉瘫痪，有时可致呼吸衰竭而死亡。引起IMS的农药有乐果、氧化乐果、敌敌畏、甲胺磷、倍硫磷等，其机制还有待进一步阐明。,急性中毒,(1)毒蕈碱样症状肺水肿(2)烟碱样症状呼吸肌麻痹(3)中枢神经系统症状呼吸中枢抑制 上述各型症状出现与中毒剂量或病情严重程度的关系。,中间期肌无力综合征,在急性中毒后14天左右，胆碱能危象基本消失且意识清晰，出现肌无力为主的临床表现者。,迟发性多发性神经病,在急性重度和中度中毒后24周左右，胆碱能症状消失，出现感觉、运动型多发性神经病。神经-肌电图检查显示神经源性损害。全血或红细胞胆碱酯酶活性可正常。,慢性中毒,多见于农药厂工人。由于长期少量接触有机磷农药，胆碱酯酶活力明显降低，但症状一般较轻。主要有类神经症，部分患者出现毒蕈碱样症状，偶有肌束颤动、瞳孔缩小、少数尚可有屈光不正、视野缩小、色觉障碍及神经肌电图和脑电图异常。,慢性中毒表现的解释,慢性有机磷中毒，ChE活力下降明显但临床症状往往很轻。一般认为，中毒症状的发生主要取决于神经细胞靶酶处的有机磷农药浓度。低浓度有机磷农药进入机体虽能与ChE结合，但由于被体内的磷酸酯酶、酰胺酶及羧基酯酶等破坏，进入神经组织的很少，因而症状也不甚明显。,职业性急性有机磷杀虫剂中毒诊断标准（GBZ8-2002）,接触反应具有下列表现之一者： a)全血或红细胞胆碱酯酶活性在70%以下，尚无明显中毒的临床表现； b)有轻度的毒蕈碱样自主神经症状和（或）中枢神经系统症状，而全血或红细胞胆碱酯酶活性在70%以上。,急性中毒,轻度中毒 在24小时内出现较明显的毒蕈碱样自主神经和中枢神经系统症状，全血或红细胞胆碱酯酶活性一般在50%70%。 中度中毒 在轻度中毒基础上。出现肌束震颤等烟碱样表现。全血或红细胞胆碱酯酶活性一般在30%50%。重度中毒 除上述胆碱能兴奋或危象的表现外，具有下列表现之一者，可诊断为重度中度： a)肺水肿 b)昏迷；c)呼吸衰竭； d)脑水肿。 全血或红细胞胆碱酯酶活性一般在30%以下。,慢性中毒,长时间接触有机磷农药后出现下列情况之一者，可诊断为慢性中毒：(1)有神经症状、轻度毒蕈碱样症状和烟碱样症状中的两项，胆碱酯酶活性在50以下，并在脱离接触后1周内连续3次检查仍在50以下者。(2)出现上述症状中的一项，胆碱酯酶活性在30以下，并经1周内连续3次检查仍在50以下者。少数患者还可出现视觉损害。,急性中毒治疗原则,a) 清除毒物b) 特效解毒剂c)对症和支持治疗,特效解毒剂治疗,轻度中毒者可单用阿托品等抗胆碱药；阿托品能清除和减轻毒蕈碱样和中枢神经系统症状。中毒和重度中毒者，合用阿托品和胆碱酯酶复能剂（氯解磷定、碘解磷定等）。,迅速阿托品化,有机磷酸酯类中毒，轻度中毒者肌注0.5mg1.0mg/次，23次/日，中度中毒者肌注或静注1mg2mg/次，1次/0.52小时。病情好转后酌情减量。重度中毒昏迷者，要早期足量应用和反复持续使用。一般静注，2mg/次，每1530分钟1次，直至出现阿托品化(颜面潮红、瞳孔开始散大、腺体分泌减少、口干及轻度躁动不安等症状)时，可改为每3060分钟静注1mg以维持之。如中毒症状复发，可按上述剂量重复注射，必要时24小时总量可至50mg。,其他处理,接触反应 应暂时调离有机磷作业12周，并复查全血或红细胞胆碱酯酶活性。 急性中毒和中间期肌无力综合征 一般治愈后12个月内不宜接触有机磷杀虫剂；重度治愈后，3个月内不宜接触有机磷杀虫剂。 迟发性多发性神经病 应调离有机磷作业。,预 防,1安全用药操作规程2加强管理，限制用药范围3医疗预防措施,中毒案例,例1 瞿，女，38岁，农药厂敌敌畏包装工。因敌敌畏溅于面部1小时后感头晕、肌肉跳，于1978年7月18日急诊入院。当日下午2时许在分装敌敌畏时，患者被突然从管道内喷出的大量敌敌畏溅于面部，当即两眼视物不清，由旁人立即给予清水冲洗和换衣服。1小时后患者感到头昏，唇舌麻木，背部和两上肢肌肉跳明显，伴有两手心多汗，但无恶心、呕吐、腹痛。在保健站肌注阿托品1mg后，于16时30分转送医院。 体格检查 脉搏72分，呼吸20分，血压11080mmHg。瞳孔2mm，对称，等大，对光反应存在，两肺呼吸音租，未闻及干湿性罗音。肠呜音不亢进。双手腋窝潮湿。 实验室检查 全血胆碱酯酶18单位（正常值4080单位）。,治疗经过,入院后即予阿托品05mg肌肉注射，每4小时1次，解磷定10加10葡萄糖静脉点滴，每日1次共2天。第3天阿托品改为06mg口服，1日3次，同时给予支持疗法如维生素B6、辅酶A等。第3天测全血胆碱酯酶20单位，至第7天为55单位，第14日为54单位。自觉症状消失而出院。 诊断 急性轻度敌敌畏中毒。,拟除虫菊酯类杀虫剂(pyrethroids),是仿效天然除虫菊化学结构的合成农药。本类农药杀虫谱广、药效高，对哺乳类动物毒性一般较低(对水生动物毒性较大)，环境中残留时间较短；除具有杀虫作用外，并兼有杀螨、杀菌和抑制霉菌作用。,拟除虫菊酯类杀虫剂(pyrethroids),理化特性毒理临床表现诊断处理原则预防,理化特性,绝大多数为粘稠油状液体，易溶解于多种有机溶剂，难溶于水，大多不易挥发，在酸性溶液中稳定，遇碱则易分解失效。,吸收、代谢,常用的拟除虫菊酯毒性一般为中等毒或低毒，可经皮肤、呼吸道吸收。本类化合物在哺乳类动物体内代谢转化很快，主要在肝脏的酯酶和混合功能氧化酶作用下，经水解、氧化，其代谢产物与葡萄糖醛酸等结合，成为水溶性产物随尿排出。,中毒机制,拟除虫菊酯具神经毒性，毒作用机制尚未完全阐明。可能与神经细胞膜受体作用、离子通道改变等有关。如选择性地使神经细胞膜上Na+的“M” 闸门关闭延迟，Na+通道保持开放，去极化期延长，周围神经出现重复的动作电位，使感觉神经不断传入向心性冲动，导致肌肉持续性收缩，引起震颤和抽搐。由于细胞膜的通透性被扰乱，神经传导受到进一步抑制者可因麻痹而死亡。另外，拟除虫菊配类还可直接作用于神经末梢和肾上腺髓质，使血糖、乳酸和肾上腺素增高。,急性中毒临床表现（1）,(1)全身症状 潜伏期为224h，以神经系统和消化系统表现为主。有头晕、头痛、恶心、食欲不振、乏力等，并可出现流涎、多汗、胸闷、精神萎靡等。较重者可出现呕吐、烦躁、视物模糊、四肢肌束颤动等。有些患者可有瞳孔缩小，但程度较急性有机磷农药中毒轻。部分患者体温轻度升高。严重中毒者可因呼吸、循环衰竭而死亡。,拟除虫菊酯类中毒的一般特点：, 呕物或呼气无大蒜味，瞳孔多无改变，血ChE活力正常； 大剂量阿托品治疗易出现中毒反应，肟类复能剂无效。 诊断时应注意与有机磷类农药中毒鉴别,急性中毒临床表现（2）,(2)皮肤和粘膜刺激 皮肤粘膜接触者可有灼伤、流泪、流涕、喷嚏及皮肤刺痒等。,职业性急性拟除虫菊酯中毒诊断标准GBZ43-2002,接触反应 接触后出现面部异常感觉(烧灼感、针刺感或紧麻感)，皮肤、粘膜刺激症状，而无明显全身症状者。轻度中毒 除上述临床表现外，出现明显的全身症状包括头痛、头晕、乏力、食欲不振及恶心、呕吐并有精神萎靡、口腔分泌物增多，或肌束震颤者。重度中毒 除上述临床表现外，具有下列一项者，可诊断为重度中毒: a)阵发性抽搐; b)重度意识障碍; c)肺水肿。,治疗原则,阻止毒物吸收；对症治疗、支持疗法。 如口腔分泌物增多或流涎可用阿托品0.51.0mg次，但总量不宜过大，达到控制症状即可。 抽搐可选用安定、巴比妥类等，用解痉剂量肌肉或静脉注射控制抽搐是重症病例急 救成功的关键之一。,其他处理,轻度中毒多于1周内恢复，治愈后可从事原工作。重度中毒者根据病情安排休息，治愈后可从事正常工作，但应调离拟除虫菊酯作业。,预 防,参见有机磷农药。拟除虫菊酯作业者应作就业前体检。常年作业人员每年体检一次。季节作业人员，作业结束后体检一次。凡患有周围及中枢神经系统器质性疾病；暴露部位的慢性皮肤病或有严重过敏性皮肤病史者不宜从事接触拟除虫菊酯作业。,氨基甲酸酯类农药(carbamates),理化特性毒理临床表现诊断处理原则,理化特性,氨基甲酸酯的共同其基本结构为： 由于R1、R2和X取代基不同，可形成多种化合物。大多数氨基甲酸酯类农药为白色结晶，一般无特殊气味，易溶于有机溶剂，难溶于水，在酸性条件下稳定，遇碱即分解。氨基甲酸酯农药大多数为杀虫剂，目前常用的为西维因 (sevin) 。,毒性、吸收、代谢,多数为中等毒。可经皮肤、呼吸道和消化道吸收。在体内代谢迅速，主要水解成氨基甲酸及相应的含碳基团，后者最后氧化成二氧化碳。氨基甲酸酯及其代谢产物以游离状态或与葡萄糖醛酸、硫酸结合经尿排泄。,中毒机制,氨基甲酸酯对机体的作用与有机磷相似，主要抑制乙酰胆碱酯酶活力，但其作用机制不同。它不需经体内代谢活化，即可直接与胆碱酯酶形成疏松的复合体氨基甲酰化胆碱酯酶，从而使其失去水解乙酰胆碱的能力；其次所形成的复合体可自行迅速分解。所以，氨基甲酸酯中毒，潜伏期较短，对胆碱酯酶抑制的表现一般也较轻，恢复也快。,临床表现,职业性接触发病潜伏期一般为24h。临床表现与有机磷中毒相似，尤以毒蕈碱样症状较为明显。一般病情较轻，恢复较快。血液胆碱酯酶活性呈轻度降低。但重症患者也可发生肺水肿、脑水肿、昏迷及呼吸抑制等症状而危及生命。,职业性急性氨基甲酸酯杀虫剂中毒诊断标准GBZ52-2002,1. 轻度中毒 短期密切接触氨基甲酸酯后，出现较轻的毒蕈碱样和中枢神经系统症状，如头晕、头痛、乏力、视物模糊、恶心、呕吐、流涎、多汗、瞳孔缩小等，有的可伴有肌束震颤等烟碱样症状，一般在24h以内恢复正常。全血胆碱酯酶活性往往在70%以下。2. 重度中毒 除上述症状加重外，并具备以下任何一项者，可诊断为重度中毒: a.肺水肿; b.昏迷或脑水肿; 全血胆碱酯酶活性一般在30%以下。,处理原则,特效解毒药物: a)轻度中毒者可不用特效解毒药物，必要时可口服或肌肉注射阿托品，但不必阿托品化; b)重度中毒者根据病情应用阿托品，并尽快达阿托品化; c)单纯氨基甲酸酯杀虫剂中毒不用肟类复能剂。,主张禁用肟类