多发性骨髓瘤早期诊断和治疗

2009-2-18 天使工程血液系统肿瘤专科学习班 多发性骨髓瘤早期诊断和治疗 血液科 靖彧 副主任医师 目 录 多发性骨髓瘤流行病学 多发性骨髓瘤的发生 多发性骨髓瘤的临床表现 多发性骨髓瘤的实验室检查 多发性骨髓瘤的诊断和分型 多发性骨髓瘤的分期与预后 多发性骨髓瘤的治疗和疗效评价 多发性骨髓瘤的治疗效果 一个真实的病例 -1850年 M蛋白 1873年 MM的正式命名 多发性骨髓瘤（ MM）是一种克隆增殖性浆 细胞病，由于治疗效果差， 迄今仍被视为 不可治愈的疾病 。 一、流行病学 来自美国的统计报告 5680013700101007800 7200450031000100002000030000400005000060000病例数NHL MM A M L C L L HL C M L A L L1999年美国东部血液肿瘤新发病例 多发性骨髓瘤发病概况 约占所有恶性肿瘤的 1%，血液系统恶性肿瘤的 10%（列第二位） 中位诊断年龄 62岁， 85%在 50岁以后发病 男性患者多于女性 (23:1) 发病率逐年增加 黑人发病率高于欧裔白种人，东南亚裔发病率最低 国家地区 年发病率（每 10万） 中国 1 美国（非裔） （白种人） 男： 10.2 女： 6.7 男： 4.7 女： 3.2 欧盟 5.72 1、发病率增多 MM 发病年龄高峰为 60-80岁， 15% 浆细胞形态改变特别是核的异常 血清蛋白电泳 1 Alb 2 Alb 1 2 + - 加样 Alb 1 2 M 蛋白峰 正常蛋白电泳 异常蛋白电泳 血尿 M蛋白检查 尿 液 检 查 尿常规：蛋白尿 尿本 -周（ Bence-Jones）蛋白试验 5060 90100 5060 室温 其他实验室检查 血清生化检查： 血清钙：明确有无高钙血症 白蛋白 血清 BUN（ 血尿素氮）和血清肌酐 评价肾功能 乳酸脱氢酶 (LDH) C反应蛋白 2微球蛋白 (2M) 骨骼检查 2009-2-18 天使工程血液系统肿瘤专科学习班 五、诊断和分型 1. 骨髓中 浆细胞明显增多 (15%)， 特别有异常浆细胞出现或组织活检证实为浆细胞瘤； 2. 血清或尿中出现 M蛋白 ； IgG 35g/L； IGA 20g L； IGD2.0/L； IgE 2.0g/L； IgM 15g/L或尿中出现单克隆免疫球蛋白轻链 ， 轻链排出 lg/24小时 。 3. 溶骨 性病变或广泛性骨质疏松 。 (必须除外骨转移癌 、 结缔组织病 、 慢性感染或 淋巴瘤 。 ) 主要诊断依据 主要标准 组织学活检证实浆细胞瘤 骨髓浆细胞增多 30% 过量 M蛋白存在 IgG 3.5 g/dL（ 血清） IgA 2 g/dL （ 血清） 轻链 (本周氏蛋白 ) 1 g/24 小时 次要标准 骨髓浆细胞增多 1029% M蛋白存在，但未达到主要标准中的规定 溶骨性病变 血清中正常免疫球蛋白减少 (低丙种球蛋白血症 ) IgM 3% 70岁以上人群有单克隆蛋白表达 出现 M蛋白但低于骨髓瘤水平 骨髓浆细胞增多 10 g/dL M蛋白合成率低 IgG 1.2 1012个细胞 /m2) 符合下列至少任何一项： 血红蛋白 7 g/dL IgA 5 g/dL 尿 或 轻链 12 g/24 小时 血钙 12.0 mg/dL 溶骨性病变多于 3处 亚型 A：肾功能正常（肌酐 60岁 : 110-210 U/L 浆母细胞形态学 无 骨髓微血管密度 (MVD) 10 mg/L) R 肾功不全 (肌酐 2 mg/dL) A 贫血 (Hb 25%，且绝对值增加 5 g/L， 至少经一次重复试验证实。 24小时尿轻链蛋白分泌增加 25%，且绝对值增加200 mg/24小时，至少经一次重复实验证实。 骨髓穿刺或环锯活检浆细胞增加 25%，且绝对值增加 10% 。 已有的骨骼病变或软组织浆细胞瘤大小明确增加。 出现新的骨骼病变或软组织浆细胞瘤。 无其他原因引起的高钙血症。 国际骨髓瘤工作组统一疗效标准： 缓解分类及其标准 分类 标准 严格完全缓解 完全缓解，并符合游离轻链比率正常 免疫组化或免疫荧光证实骨髓中无单克隆浆细胞 完全缓解 血清和尿中免疫固定电泳检测阴性 软组织浆细胞瘤消失 骨髓浆细胞 5% 良好部分缓解 血清和尿免疫固定电泳 M蛋白阳性 常规蛋白电泳不能检出 M蛋白 血清 M蛋白降低 9O%，加上 24小时尿 M蛋白 .1; NS) Allocated cct (% SD) Allocated MP (% SD) Myeloma Trialists Collaborative Group. J Clin Oncol. 1998;16;12:3832 6 年 MP VBMCP VMCP VBAP ABCM MOCCA 1 2 3 4 5 27 项随机试验 ; 6633名患者 常规化疗 OS：联合化疗（ cct） vs MP方案 一线治疗的缓解率 (N=200) Attal, et al., NEJM 1996 疗效 高剂量化疗联合骨髓移植 (%有缓解 ) 常规治疗 (%有缓解 ) 完全缓解 (CR) 22% 5% Very Good PR (VGPR) 16% 9% 部分缓解 (PR) 43% 43% 轻度缓解 (MR) 7% 18% 疾病进展 (PD) 12% 25% A=doxorubicin; D=dexamethasone; M=melphalan; P=PS341 (硼替佐米 ); R=lenalidomide; T=thalidomide; V=硼替佐米 . 多发性骨髓瘤的一线治疗 :新型药物联合方案 研究 病例 方案 CR/nCR CR+PR 干细胞采 集 参考文献 Facon 124 MPT 16% 81% No ASCO 2006 Palumbo 129 MPT 16% 76% No Lancet 2006 Palumbo 20 MPR 10% 70% No ASH 2005 Mateos 60 MPV 32% 89% No Blood 2006 Oakervee 40 PAD 29% 95% Yes BrJH 2005 Wang 36 VTD 19% 92% Yes ASH 2005 Attal et al. Hematol Oncol Clin North Am 1997;1:133146 IFM90：缓解质量以及常规化疗或 ASCT 达到 CR是最重要的存活率预后因素（ p0.001）。 在较年轻患者疾病控制中，达到 CR应成为主要的目的。 自确诊后的 5年存活率 72% CR或 VGPR 39% PR 0% PR 随机分组后的月数 存活率 CR或 VGPR 无 PR 适合移植患者 复发难治性多发性骨髓瘤 临床治疗中的难题 或迟或早都会出现 生存期短，预后差 6-9 个月 难治性疾病是主要的预后因素 移植作为姑息治疗的二期试验 (n=76) (Lee et al., BMT 2002) 难治人群的中位生存时间 : 4 个月 需要新的治疗手段满足以解决目前临床治疗的难题 新药研发带来新的希望 万珂 TM（ VELCADE ）： 蛋白酶体抑制剂，新一类抗肿瘤药 沙立度胺及其类似物 Trisenox (三氧化砷 ) 双膦酸盐类 Genasense (bcl-2 antisense) Farnesy