早产儿高胆红素血症

早产儿高胆红素血症,Premature hyperbilirubinemia,概况,绝大多数早产儿都会出现黄疸。低胆红素水平也会形成胆红素脑病。早产儿胆红素脑病缺乏典型的临床表现。胆红素脑病与其它早产儿脑损伤不易区分。高胆红素血症导致的脑损伤加重早产儿其他脑损伤。,流行病学特点,早产儿胆红素神经系统损害发生率不确定。一项81例病理检测，胆红素脑损伤占4%。胆红素脑损伤与其他脑损伤并存不易区分。 J Clin Neonatol.2013 Apr Jun;2(2): 61-69.,晚期早产儿胆红素20mg/dl的百分率,胆红素代谢病病生理,出生早期胎儿红细胞为主。80%-90%。肝脏摄取胆红素的能力更差。肝酶成熟需要更长的时间。胆红素与白蛋白的联接能力更差。排完胎便需要更差的时间，增加肠肝循环。早产儿的血脑屏障更不成熟。,胆红素导致神经系统损害,与足月儿比较更容易导致神经系统损害。60-70年代报告，早产儿神经系统损害的胆红素水平在10-18mg/dl（171-308umol/L）胆红素与白蛋白的联接jiaN上，游离胆红素增多有关。与血脑屏障的通透性增加有关。早在1960年提出高胆红素脑病的“临界值”的不适宜性。,Jerold F. Lucey HYPERBILIRUBINNEMIA OF PREMATURITY Pediatrics1960; 25: 4 690-710,低胆红素性核黄疸的报告,Stern L,Denton RL.Pediatrics. 1965Harris RC,Lucey JF,MacLean RJ.Pediatrics.1958Gartner LM,Snyder RN,Chabon RS,Bernstein J.Pediatrics.1982Cashore WJ,Oh W. Pediatrics.1982Nakamura H,Funato M,Naito T et al.:Acta Paediatr Jpn.1985Nakamura H,Yonetani M, Uetani Y,Funato M, Lee Y: Acta Paediatr Jpn.1992Oh W, Tyson JE,Fanaroff AA,Vohr BR,et al. Pediatrics. 2003,图,早产儿胆红素脑病的易感因素,除了早产儿胆红素代谢的特殊性以外早产儿出生早期的寒冷损伤，出生时窒息、严重感染、脑膜炎、酸中毒、低蛋白血症、高热、低血糖等。多种药物的使用。NICU中没有生理性黄疸。,早产儿高胆红素血症,早产儿高胆红素血症很难用一个界值来划分生理性黄疸和病理性黄疸。高胆红素血症和胆红素脑病之间，没有固定的、精确的界限。最实用的生理性高胆红素血症的定义值应为依据胎龄、日龄、出生体重的干预值。,晚期早产儿高胆红素血症的原因,红细胞破坏更多，胆红素生成更多。肝脏相对更为成熟。早期母乳喂养量不足。晚期早产儿不推荐早出院（48h）。,胆红素脑病与核黄疸,急性胆红素脑病生后1周内由于胆红素的毒性作用引起的临床症状。核黄疸胆红素毒性作用引起的慢性和永久性的损害。,胆红素进入血脑屏障的危险因素,游离胆红素水平毛细血管内皮的表面积和通透性胆红素通过毛细血管床的时间（游离）胆红素与白蛋白的分离率脑血流量,Pediatrics 2006. feb 117 (2) 474-458,胆红素神经毒性作用的影响因素,没有一个精确的血清胆红素界值来保证安全性或可能发生永久性损害。不能仅用血清胆红素水平来评估组织中胆红素的浓度及白蛋白与胆红素联结程度。,早产儿胆红素脑病的特点,血脑屏障发育不成熟，高危因素多发。胆红素脑病缺乏典型的临床表现。胆红素脑病于其他脑损伤不易区别。低胆红素血症的胆红素脑病。,早产儿胆红素脑病的临床特点,大多数早产儿没有明显的高胆红素血症。极低出生体重儿都未见到急性神经系统症状。顽固的呼吸暂停和ARB异常。所有患儿在纠正月龄6个月内出现的首要症状是肌张力异常。大多数MRI：双侧苍白球信号异常，纠正胎龄1岁后未发现异常（7/8）。大多数脑干听力诱发电位异常（7/8）。,Akihisa Okumura et al, Pediatrics 2009; 123; e 1052-8,早产儿胆红素脑病的临床特点,运动障碍：最强证据提示常与小脑/或小脑神经网络连接受损有关。,更常见听力受损为主,早产儿高胆红素血症的监测,建议经皮测定胆红素用于35W。出生24h以上的新生儿。如果不能使用经皮测胆，测定血清胆红素。经皮测胆250mol/L，测定血清胆红素。出生24h以内应测定血清胆红素。胎龄35W，测定血清胆红素。达到或超过治疗阈值，测定血清胆红素。不要仅使用一个胆红素测定仪已经出现黄疸的新生儿不能仅用目测胆红素确定胆红素水平。,Clinical Guideline May 2010Funded to produce guidelines for the NHS by NICE,实验室试验,总胆红素（TB）测量对早产儿的局限性。美国国家儿童健康和人类发展研究所的一项回顾性研究（NICHD）新生儿研究网络（NRN）的超低出生体重儿1994-1997之间出生评估峰值与18-22月的TB与胎龄的神经发育结局的关系。,Oh W, Tyson JE, Fanaroff AA, et al. Association between peakSerum bilirubin and neurodevelopmental outcomes in extremely lowBirth weight infants. Pediatrics 2003;112:773.,Association between peak serum bilirubin and neurodevelopmental outcomes in extremely low birth weight infants.,TB峰值水平与死亡或神经发育障碍的风险增加相关。（OR 1.07, 95%Cl 1.03-1.11），听力障碍需要助听器（OR 1.14, 95%Cl 1-1.3），明显的精神运动障碍（OR 1.06, 95%Cl 1-1.12）。TB峰值与CP，明显心理障碍，独孤症之间没有关联。本研究并不能确定是否？的预后与高胆红素血症，光疗或可能的不良的影响。,Oh W, Tyson JE, Fanaroff AA, et al. Pediatrics 2003;112:773.,Influence of clinical status on the association between plasma total and unbound bilirubin and death or adverse neurodevelopmental ? Is extremely low birth weight infants,Oh W, et al Acta Paediatr. 2010 May; 99(5): 673-8,游离胆红素的测定,游离胆红素比较未结合胆红素更合适的预测BIND缺乏能够普遍应用于临床的游离胆红素测定。胆红素白蛋白比值（B/A）可以作为参考标准。胎龄35周B/A比值将是衡量胆红素毒性作用的指标之一低胎龄的早产儿可能有低血清白蛋白水平，以及胆红素与白蛋白联结能力有限。其他因素（如：酸中毒，使用多种药物，游离脂肪酸升高，光异构）可能会干扰与B/A的联结。,UBC and TBC预测胆红素脑病的敏感性和特异性比较,胆红素神经毒性作用的监测方法,脑干听觉通道对胆红素毒性作用特别敏感，未结合胆红素不但可在内耳毛细胞，耳蜗？沉积，还损害脑干组织造成中枢性听觉传导通路异常。高胆能显著影响BEAP，使之中枢传导时间延长，严重程度与胆红素水平相关，及时干预可逆转异常的BEAP。,超低出生体重儿光疗时机的选择,背景：为预防BIL神经毒性作用积极光疗对ELBWI是否有益？多中心，随机对照比较积极和保守光疗在矫正胎龄18-22月死亡和神经发育障碍的发生率。2002.9-2005.8 1974/2873（69%）结果：积极光疗没有减少总体死亡和神经发育障碍发生率。积极光疗减少了神经发育障碍单独的发生率。这种减少可能被500-700g死亡率增加所抵消。,早产儿高胆红素血症治疗,目的是减少血清胆红素水平，预防重度高胆红素血症和胆红素脑病的发生。光疗是最常用的有效又安全的方法。换血疗法可以换出血液中的胆红素、抗体及致敏红细胞，一般用于光疗失败或溶血症时。另外还有一些药物可以起到辅助治疗作用。,胎龄35w早产儿光疗和换血的推荐标准,by Maisels MJ, et al. J Perinatol 2012,Operational thresholds to initiate phototherapy(based on gestational age),低出生体重儿按照总胆红素和胆红素/白蛋白比值的换血标准,5分钟Apgar3分; PO240mmHg; pH1hr; 出生体重1000g; 溶血; 总蛋白4g/dl或白蛋白2.5; 临床或中枢神经系统病情恶化。,早产儿黄疸干预推荐方案 (mg/dL),出生体重2500g早产儿光疗和换血参考标准,早产儿光疗标准,早产儿光疗标准,AAP指南的要求,我们需要的光疗应该是,黄疸光疗的新理念,American Academy of Pediatrics （AAP）Guidelines - 2004,高强度光疗 30Wcm2nm-1,最强的光照强度舒适白光,距离 能量 辐照面积 动态平衡,* 光照能量比对的是白光中涵盖的吸收峰值波长部分的能量,检测有效光照强度：专用测光仪可检测光疗等的有效光照强度（有效治疗能量）,定期检测光疗灯的光照强度，可保证光照疗法的有效性建议每次光照疗法前检测光疗灯的有效光照强度高强度光疗（ 30Wcm2nm-1），可有效提高治疗效果,光疗的负面影响,足月儿：光疗33例&对照14例GW 39.30.9w，BW 3021450g日龄11346h，61.7%男性4个18W蓝色荧光管和两个18W的白色日光灯管，光波范围为480-520nm。光照幅度12Wcm2nm-1按照标准程序采集和分析DNA。随机选择100细胞。依据细胞彗尾的荧光强度分为0,1,2,3,4。平均DNA损伤评分有统计学差异。光疗组58.43.2和对照组23.14.9。Tatil MM,. Mutation Research Genetic Toxicology and Environmental Mutagenesis 2008; 654: (1)93-Genetic.,光疗的负面影响,光疗46例足月儿，对照19例。GW 38-41w，光疗开始日龄3-10天。使用标准BiliCrystal 装置6个20瓦的白色荧光灯管放置45厘米，密集12个20瓦的白色荧光灯管放置20厘米.光照幅度为12-16Wcm2nm-1和30-34Wcm2nm-1。DNA收