以EGFR为靶点的抗肿瘤药物在非小细胞肺癌NSCLC的治疗研究

以EGFR为靶点的抗肿瘤药物在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗研究,非小细胞肺癌基础知识（诊断部分）非小细胞肺癌基础知识（治疗部分）靶向时代肺癌的综合治疗以EGFR为靶点的抗肿瘤药物,非小细胞肺癌基础知识（诊断部分）,2015年中国癌症统计,4,Wanqing Chen PhD, MD1,Rongshou Zheng MPH2,Peter D. Baade PhD3,etc. Cancer statistics in China, 2015.CA Cancer J Clin. 2016,Vol.66(No.2)：115-132.,2015年中国癌症预估总发病和总死亡情况,5,Wanqing Chen PhD, MD1,Rongshou Zheng MPH2,Peter D. Baade PhD3,etc. Cancer statistics in China, 2015.CA Cancer J Clin. 2016,Vol.66(No.2)：115-132.,* 因为诊断标准的差异，总和不等于 100%。,Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles and Practices of Oncology. 5th ed. 1997;858-911.dui,30%鳞状细胞癌,18%小细胞肺癌,40%腺癌,15%大细胞癌,肺癌的组织学分型,肺癌的组织学分型,小细胞肺癌(SCLC )约占肺癌的1/5，恶性度高发病年龄较轻（4050岁）多位于肺门附近的大支气管生长快，侵袭力强转移早对放疗和化疗较敏感,非小细胞肺癌(NSCLC)依不同组织学类型，表现不同对放化疗敏感性较差,小细胞肺癌 正常肺组织 肺腺癌 正常肺组织 肺鳞癌 大细胞肺癌,鳞 癌多发于大支气管，中央型多见发病年龄较大根据分化程度可分为高、中、低分化高分化者可见角化珠、细胞间桥等鳞状上皮特征预后差，化疗较不敏感,腺 癌女性多见多发生于较小支气管上皮，周围型多见分化程度不等，分化最好的为细支气管肺泡癌历史上术后疗效较鳞癌差，目前随着新化疗药物的出现，预后提高,NSCLC的组织学分型,肺癌的分期：TNM临床分期,根据相应的TNM组合分为I、II、III、IV共4期其中I、II、III期各自再分为A和B期,I 期,肿瘤小（3cm），不累及其他部位,II 期,肿瘤较小（7cm），仅累及附近的区域淋巴结,Detterbeck FC, et al. Chest. 2009,136: 260,肺癌的分期：TNM临床分期,肿瘤大（3cm）但仅限于一侧肺，但可累及纵隔或对侧的区域淋巴结,肿瘤大小不限但累及了对侧肺或纵隔重要器官，或发生全身其他部位的远处转移,III 期,IV 期,肺癌的分期：TNM临床分期,Fry WA, et al. Cancer. 1996;77:1949-1995.,肺癌的分期：临床诊断时的肺癌分期,统计数据表明，肺癌的存活率因诊断癌症的不同阶段不同。IIIB/IV期非小细胞肺癌 的5年存活率很低。 根据2001-2007年间对美国患者的统计，诊断为非小细胞肺癌晚期阶段（已转移的癌症）的患者相对5年存活率为3.8%。,NSCLC的预后,所有阶段局部区域远处无分期,非小细胞肺癌基础知识（治疗部分）,肺癌是一种花费很高的疾病，不论是直接费用（比如治疗和资源使用）还是间接费用（比如生产力的损失）。 住院治疗是肺癌直接费用的主要原因。早期治疗失败会造成治疗费用的显著增加。,Kutikova et al., Lung Cancer 2005; 50:143-54,肺癌的治疗经济负担,肺癌每月平均总治疗费用分布（美国）,门诊化疗9%,门诊化验2%,门诊就诊35%,住院49%,门诊处方4%,急诊就诊1%,治疗目标：,早期NSCLC治愈为目标防止复发/转移促进恢复避免治疗的长期不良健康影响 选择获益的患者,目标通过治愈或延缓病变进展来延长生存期缓解症状改善生活质量最大限度地减少治疗所带来的不良反应,晚期NSCLC提高生存为目标缓解症状预防并发症提高生活质量延长生存期,治疗原则,多学科综合治疗原则：根据病人的机体状况、肿瘤的病理类型、侵犯范围（病期）和发展趋势，有计划地、合理地应用现有的治疗手段，以期较大幅度提高治愈率。 规范化治疗原则：由权威学术机构组织多学科专家顾问团经讨论，依据循证医学的原则，结合临床实践和最新的临床研究进展，对某种肿瘤的诊断和治疗提出标准化诊治策略和手段。 个体化治疗原则：肿瘤治疗的发展方向,治疗方法：,NSCLC多学科综合治疗中应用的标准治疗方式主要包括：,手术治疗放射治疗化学治疗支持治疗生物靶向治疗,早期NSCLC,I期,II期,手术治疗为主，结合放疗或辅助化疗；若不能行手术则行根治性放疗,术前新辅助化疗地位尚有争议,手术治疗为主，结合放疗和辅助化疗；若不能行手术则行根治性放疗,早期NSCLC治疗策略,NSCLC NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Version 1. 2016.,局部晚期NSCLC的概念：伴有纵隔淋巴结转移（N2）和锁骨上淋巴结转移（N3），侵犯肺尖部和纵隔重要结构（T4），但用现有的检查方法未发现有远处转移的NSCLC 主要包括 IIIA 和 IIIB 期从临床角度，可分为“可切除”和“不可切除”两大类,可切除的局部晚期NSCLC：,新辅助化疗,手术,术后辅助化放疗,不可切除的局部晚期NSCLC：,约占 NSCLC的2030传统治疗是局部放射治疗平均中位生存期 8-10月平均3年生存率 10%现行标准治疗：化放疗,局部晚期NSCLC治疗策略,NSCLC NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Version 1. 2016.,一线治疗最为关键,二线治疗,三线治疗,进展,进展,晚期NSCLC: 不能手术的 IV 期根据患者体力状态选择治疗方法PS 0-2：化疗分子靶向药物PS 3-4：最佳支持治疗,晚期NSCLC治疗策略,NSCLC NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Version 1. 2016.,个体化治疗是指以标准化的生物标记物来识别是否存在某种疾病特定的控制肿瘤生长的基因或基因谱，以此确定针对特异性靶点的治疗方法 。 非小细胞肺癌以前被认为是单一的疾病，目前研究其为一系列导致致癌作用的不同分子畸变形成的分散性恶性肿瘤。,非小细胞肺癌的个体化治疗: 一种新思路,靶向时代肺癌的综合治疗,晚期NSCLC治疗已经进入到基因分型的个体化时代,2010以致癌驱动基因为靶点*,*亚裔腺癌突变发生率,腺癌,鳞癌,EGFR 野生型,EGFR 突变,鳞癌,MET+,EGFR 突变,KRAS 突变,ALK+,其他野生型,鳞癌,NSCLC的治疗演变,2008,今天,Wu JSMO 2011Figure: Massachusetts General Hospital, data on file. Horn L, Pao W. J Clin Oncol. 2009;26:42324235.,EGFR基因是亚裔腺癌最常见的驱动基因,5. Koh Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7572. 6. An SJ, et al. PLoS ONE 2012; 7(6):e40109.,中国晚期腺癌EGFR基因突变率达50.2%,7. Shi YK, et. al., J Thorac Oncol 2014; 9(2):154-162.,PIONEER是一项在亚洲新诊断晚期肺腺癌患者中评估EGFR突变发生率及EGFR突变发生率有影响的人口学和临床因素的流行病学调查，其共入组747例中国大陆患者(741例可评估)，主要重点为总体人群中的EGFR突变率,靶向时代的肺癌综合治疗应以明确靶点为基础,手术,放疗,化疗,靶向,靶向治疗与各类治疗的联合成为关键,+,+,+,靶向治疗与各类治疗联合治疗效果,靶向治疗时代的综合治疗应以明确靶点为前提，以靶向治疗为基石。对于特定的突变人群：靶向与化疗在同期及序贯方面看到了希望，但仍需研究验证。 靶向与放疗的联合回顾性数据良好， 需要前瞻性的验证。靶向以手术的联合看到短期获益，是否能转化为总生存获益仍有待证实。TKI与抗血管生成治疗的联合短期效果好，但费用昂贵，OS结果有待后续观察报道。靶向治疗时代肺癌的综合治疗路在脚下！,NCCN指南明确推荐，所有EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者均应一线接受TKI治疗,2. NSCLC NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Version 1. 2016.,以EGFR为靶点的抗肿瘤药物,肿瘤发生,1 非正常细胞 可检测肿瘤: 1g = 212 细胞 t = 0 t 10 年,细胞增殖数 =死亡细胞数,细胞增殖数 调亡细胞, Aventis 2003,细胞凋亡失衡,细胞增值失控：自分泌,组织浸润和转移,强细胞增值凋亡受限 细胞永生,免疫功能缺失,血管异常:新生血管异常,膜外信息丢失或感觉迟钝,靶向治疗(Targeted Therapy; Novel Agent) 效/副比理想的新型药物,肿瘤分子细胞生物学的基础上，利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异的)结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。主要针对肿瘤细胞内一些特有的生物学标志或信号传导通道中重要的蛋白质或酶(表皮生长因子受体-酪氨酸激酶)为了与传统的细胞毒药物(cytotoxic drugs)区别，这类药物被称为细胞增殖抑制药(cytostatic drugs),靶向治疗的目标,阻断生长：化疗是以非 特异性的细胞毒药物抑制和/或破坏恶性细胞， 但癌细胞的抑制和/或破坏伴随着正常细胞的 抑制和/或破坏；阻断癌细胞中的特异性信号可能导致肿瘤细胞增殖停止，免除正常细胞受损。 靶向作用可涉及多种信号转导途径的多个受体。阻断血管生成：血管生成在肿瘤生长和进展中具有重要作用，当阻断诱导血管生成的信号时，血管生成被停 止，肿瘤细胞不再能够获得生长所需的足够氧 气和营养成分。,The Epidermal Growth Factor Receptor,表皮生长因子受体（EGFR），隶属于erbB家族，是一种酪氨酸激酶受体(RTK)，位于第7号染色体，由28个外显子组成，编码1186个氨基酸，其糖蛋白分子量约170kDa。,EGFR基因,EGFR基因1位于：人第7号染色体短臂7p1214区长度: 192kbp (碱基对)组成：28个外显子EGFR TK的结构阈由外显子1824编码，其中外显子18-21是最常见的基因突变位点，也是TKI与EGFR TK的结合部位2TKI通过抑制ATP与TK的结合，抑制TK的活化及自动磷酸化3,1. 肿瘤生物免疫靶向治疗. 上海科学技术出版社 2006年第一版:pp7.2. Mitsudomi T and Yatabe Y. FEBS Journal 2010; 277:301-308. 3. 肿瘤生物免疫靶向治疗. 上海科学技术出版社 2006年第一版:pp79.,TKI对EGFR基因敏感突变的肿瘤细胞疗效增强的可能机制,Gazdar AF, et al. TRENDS in Molecular Medicine 2004; 10(10):481-486.,外显子21点突变导致酪氨酸激酶空间构象改变,使TKI结合更牢固,EGFR突变类型与TKI疗效,报告解读,TyrosineKinase,Liaison au ligand,EGFRHER1C-erbB,HER2C-erbB2,TGF alpha,EGF,Epi,BTC,HB-EGF,AR,NRG1,Epi,HB-GF,NRG1,NRG2,NRG3,NRG4,NRG2,BTC,Famille HER,Mendelsohn and Baselga. Oncogene. 2000;19:6550.Olayioye et al. EMBO J. 2000;19:3159.Prigent and Lemoine. Prog Growth Factor Res. 1992;4:1.Harari and Yarden. Oncogene. 2000;19:6102.Earp et al. Breast Cancer Res Treat. 1995;35:115.,2017/11/30,copyright 2006 ,41,2017/11/30,copyright 2006 ,42,表皮生长因子受体(EGFR)在肿瘤生长和分化中起重要作用,其结构如图a,当其被配体EGF活化时,通过二聚化使胞内酪氨酸激酶结构域被激活,从而受体被活化(图b、c)。,EGFR参与的主要信号传导通路,EGFR与肿瘤高度相关性,EGFR 可被配体激活,EGFR活化可导致受体的二聚体化,从而启动细胞内信号传导反应和基因活化，从而促进细胞周期的进程，主要影响为：*抑制细胞凋亡*促进细胞增殖*促进细胞的去分化*促进血管生成*促进细胞的转移和侵袭,Baselga. Eur J Cancer 2001: 37 Suppl 4:S16-S22.,EGFR活性的增加的原因,过度表达：在正常情况下细胞表面约40000100000的受体表达，但在目些肿瘤细胞表面其数量可增加至几百万不等突变：在肿瘤细胞中，膜外受体部位的突变和膜内酪氨酸激酶受体的突变配体数目的急剧增加，尤其是TGF-（头颈部肿瘤、肺癌）。在头颈部肿瘤EGFR的过度表达（合并有TGF-的过度表达）是肿瘤局部复发和预后不良因素基因放大效应：临床研究证实这种情况比较少见，另外仅限于某些特定肿瘤（胶质瘤）,EGFR在肿瘤中表达,2017/11/30,copyright 2006 ,47,以 EGFR为靶点的药物主要有: 1.作用于受体胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI) 吉非替尼、erlotinib、EKB-569、PKI-166、GW-2016及CI-1033 2.作用于受体胞外区的单克隆抗体(MAb) 西妥昔单抗(cetuximab)、ABX-EGF及EMD72000等。 3.其他类：如免疫导向治疗、基因治疗等。,表皮生长因子受体抑制剂的作用机制,单克隆抗体抑制表皮生长因子受体通过如下作用机制 1. 细胞外结合 2. 受体抗体复合物细胞内摄取 3. 抑制表皮生长受体因子信号传道 4. 可能促进免疫反应 小分子化合物酪氨酸酶抑制剂抑制表皮生长因子受体通过如下作用机制： 1. 细胞内结合 2. 阻止酪氨酸酶的激活 3.抑制表皮生长受体因子信号传导,J Clin Oncol, Vol 21, Issue 14 (July), 2003: 2787-2799,EGFR 单克隆抗体的作用机制,EGFR单克隆抗体与EGFR胞外部分结合，竞争性抑制配体（EGF、 TGF- ）与EGFR的结合，从而阻断下游的信号传导。可能促进免疫反应,小分子化合物酪氨酸酶抑制剂（TKI）作用机制：,TKI是一种(细胞内结合)靶向作用于细胞内酪氨酸信号通路的小分子物质。TKI能竞争性地与ATP结合位点结合从而阻断配体激活表皮生长因子受体（EGFR）,阻止酪氨酸酶的激活.抑制表皮生长受体因子信号传导,Mutations EGFR and NSCLC,N % mutesNon smoking18150.8 smoking 484 9.0Fem