痛风指南解读和诊治进展-2015-5

痛风的诊治策略及进展,痛风概述,古老疾病:古埃及木乃伊有典型痛风石尿酸盐结晶沉积至关节等部位引起的临床综合征,痛风急性关节炎,痛风石形成及慢性关节炎,肾病:慢性或急性尿酸盐肾病; 尿酸性结石,痛风的发病机制,尿酸排泄减少,嘌呤代谢紊乱使尿酸产生过多,高尿酸血症(生化基础),尿酸盐晶体沉积,痛风,37时男416mol/L (7.0mg/dl)女357mol/L(6.0mg/dl),急性期,间歇期,慢性期,急性期,中国痛风现状,上世纪70年代前很少见上世纪80年代始,患病率逐年增加,90年代直线上升近几年患病率高高尿酸血症:男性 16.85%18.32%,女性7.88%9.3%痛风:男性 0.83%1.98%,女性0.07%0.72%,痛风危害大 -疼痛要了命,痛风危害大 -关节破坏,痛风危害大 -肾脏损害,内 容,诊断策略及进展治疗策略及进展,痛风的分类标准1 -1963年罗马标准,如下4项中满足2项突然发作的疼痛性关节肿胀, 2周内缓解血尿酸:男性7mg/dl,女性6mg/dl有痛风石滑液或组织中有尿酸盐结晶(金标准),Kellgren JH,et al,editors.The epidemiology of chronic rheumatism. City, state: Oxford Blackwell,1963,P327.J clin Rheumatol,2009,15:22-24,临床标准(2/3)敏感性66.7%,特异性88.5%,阳性预测值76.9%,阳性预测值:符合标准的患者中,经金标准验证有病病例(真阳性)所占的比例敏感性:发现病人能力特异性:确定非病人能力,痛风的分类标准2 -1968年纽约标准,满足以下2项中任何一项关节液或组织或痛风石中有尿酸盐结晶(金标准)如下4条中任何2条至少2次以上突然发作的关节肿痛,2周 内完全缓解明确的痛风足史或被观察到有痛风石秋水仙碱有效:48h内炎症得到快速缓解,Bennett PH, Wood PHN. Population studies of the rheumatic diseases. Amsterdam. Excerpta Medica,1968,457-8J clin Rheumatol,2009,15:22-24,临床标准(2/4)敏感性70%,特异性82.7%,阳性预测值70%,痛风的分类标准3 -1977年ACR,关节液中有尿酸盐结晶或痛风石或如下12条中的6条1次急性关节炎发作 1天内关节炎症达高峰单关节炎发作关节发红MTPJ1肿胀或疼痛单侧MTPJ1发作,单侧跗骨关节炎发作可疑痛风石高尿酸血症X线上有不对称性关节内肿胀X线片有不伴骨糜烂的骨皮质下囊肿炎症发作期滑液培养阴性,Wallace Sl et al. Arthritis Rheuma,1977,20:895-900J clin Rheumatol,2009,15:22-24,临床标准(6/12):敏感性70%,特异性78.8%,阳性预测值65.6%,金标准,以痛风的分类标准3进行鉴别诊断,具备以下三项中1项者可确诊关节液有尿酸盐结晶痛风石符合以下12项中的6项可确诊关节炎发作1次以上1天内关节炎症达高峰单关节炎关节发红第一MTPJ肿胀或疼痛单侧第一足MTPJ的发作单侧跗骨关节炎的发作,关节附近有可疑痛风石高尿酸血症1个关节非对称性肿胀X线片有不伴骨糜烂的骨皮质下囊肿炎症发作期滑液培养阴性,鉴别诊断,酷似痛风发作的复发性风湿症主要鉴别点,最易受累的关节依次为掌指和近端指间、腕,肩和膝急性发作持续2 d,有时仅2h血尿酸正常X线无关节面侵蚀,酷似痛风发作的假性痛风主要鉴别点,年龄比较大膝关节最常受累X线片显示软骨钙化偏振光下滑液中有焦磷酸钙结晶,呈棒状或菱形, 双折射光较弱,酷似痛风发作的化脓性关节炎主要鉴别点,全身症状明显关节破坏进展快无自发缓解血尿酸正常,以痛风的分类标准3进行鉴别诊断,具备以下三项中1项者可确诊关节液有尿酸盐结晶痛风石符合以下12项中的6项可确诊关节炎发作1次以上1天内关节炎症达高峰单关节炎关节发红第一MTPJ肿胀或疼痛单侧第一足MTPJ的发作单侧跗骨关节炎的发作,关节附近有可疑痛风石高尿酸血症1个关节非对称性肿胀X线片有不伴骨糜烂的骨皮质下囊肿炎症发作期滑液培养阴性,如何证实?,关节液中尿酸盐结晶的发现 -偏振光检查,尿酸钠结晶主要形态(左下图):细胞外游离态,呈针状或钝棒状,长5-20 m,有折光现象关节炎急性期:常被吞噬在细胞内(右下图),痛风石的发现等肉眼所见太晚,更早发现痛风石的方法,双能CT: 2005年9月获美国FDA准入;两个X射线源和两个探测器采集三维图像;非侵袭性、高度敏感特异偏振光检查: 痛风石或滑液 的偏振光检查,更早发现痛风石的方法1 -双能CT,按肾结石颜色编码扫描程序:尿酸盐为红色,钙为绿色;自动测量体积20例痛风石痛风,对照组10例其他关节炎20例痛风中,发现有440处沉积,而体检仅111处(P2000ml/d碱化尿液:枸橼酸钾或碳酸氢钠,剂量以尿PH为指导尿PH最佳值6.2-6.8,如尿PH值超过7.0,造成碱中毒或易引起钙盐或草酸盐结晶沉积于肾,形成钙盐或草酸盐结石,尿PH 尿酸溶解度(mg/dl) 5 15 6 22 7 158-200 8 1520,痛风的非药物治疗措施,鼓励进高碳水化合物、适度蛋白及低脂饮食,尤其是脱脂奶、植物蛋白及樱桃,樱桃能降低尿酸,Jacob RA, et al.Consumption of cherries lowers plasma urate in healthy women. J Nutr. 2003,133(6):1826-9.,吃樱桃5h血尿酸明显降低(18315)(21413) mmol/L (P 0.05), 3h后尿尿酸明显增高(20213)(35033)mmol/mmol肌酐, P 0.01,增加肾小球滤过率或降低尿酸重吸收,樱桃有抗炎作用,3h后血浆CRP和NO浓度明显降低(P0.01) ,而NO残基在关节炎损害中发挥作用,含铁高,可抑制活化巨噬细胞产生NO和降低TNF产生,与樱桃中的花青素(anthocyanins)和其他酚类有关,在体外可抑制环氧化酶II 的活性,Jacob RA, et al.Consumption of cherries lowers plasma urate in healthy women. J Nutr. 2003,133(6):1826-9.,痛风治疗上的战略及进展,非药物治疗是基础,与药物治疗同样重要降尿酸是痛风治疗的根本保障“达标治疗”(treat-to-target)是痛风治疗的理念,痛风降尿酸治疗有必要性,血尿酸高诱发痛风发作是冠心病独立危险因素与高血压、高血脂、冠心病、脑血管病和肾病相关,痛风降尿酸治疗的指证,痛风关节炎发作频繁(2次/年)有尿酸性结石病有痛风石(临床或影像学)有持续性痛风性关节炎尿酸生成过高痛风严重性或难治性急性发作 (如伴充血心衰或3期慢性肾病),以往 3次/年,Nature Reviews Rheumatology,2010, 6: 30-38,痛风降尿酸治疗的时机,痛风发作缓解后1-6周开始降尿酸无症状高尿酸血症: 有痛风家族史或尿酸性肾病,血尿酸9.0mg/dl,也降尿酸,降尿酸药不仅限于以下药物,Dtsch Arztebl Int, 2009,106(34-35): 549555.,III=至少1项非试验性描述性研究(如对比或病例对照研究)Ib=至少1项RCT,降尿酸增加了新药和新途径,抑制尿酸合成促进尿酸排泄,过去途径,尿酸的分解:尿酸酶,增加途径,非布索坦(Febuxostat),增加药物,尿酸重吸收 尿酸分泌,促尿酸排 泄药,次黄嘌呤,嘌呤核苷酸,嘌呤核苷酸,黄嘌呤,尿酸,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,尿囊素,尿酸氧化酶,近曲小管,包曼氏囊,远曲小管,集合管,亨利氏襻,尿酸排出体外,别嘌醇 非布索坦,别嘌醇 非布索坦,增加抑制尿酸合成新药 -特异性黄嘌呤氧化酶抑制剂非布索坦,2009-2-16,美国FDA批准上市无嘌呤样核心结构主要适于:别嘌呤过敏、不耐受或治疗失败,或促尿酸排泄药无指证或失败者不适于肝损害者,而对轻中度肾损者安全有效,增加抑制尿酸合成新药 -特异性黄嘌呤氧化酶抑制剂非布索坦,抑制尿酸生成更强多数用80mg/d或120mg/d者均达尿酸目标值(6mg/dl): 80mg/d 6个月时67-72%,12个月74%,而多数用300mg/d别嘌醇者不能达该水平不良反应与别嘌醇相似:最常见肝功异常、胃肠道症状、头晕头痛、关节肌肉症状和痛风发作,但致死性过敏综合症很少,Arthritis Rheum,2008, 58 (Suppl),增加降尿酸新途径药 -尿酸氧化酶,拉布立酶(rasburicase):重组黄曲霉菌尿酸酶,0.20 mg/kg/月静注数月,免疫原性较强不长期用聚乙二醇尿酸酶(pegloticase)免疫原性低,溶解度高,稳定性好4-12mg,每2-4周静注1次III期临床研究,严重痛风者用6月后42%达尿酸6mg/dl,用13周和25周, 痛风石完全消失分别为20%和40%FDA未批上市,主要副作用发热、贫血、过敏和痛风发作等,痛风开始降尿酸治疗的注意事项,需同时予秋水仙碱或NSAIDs预防痛风发作预防持续时间有争论1个月3个月至少6个月持续直至尿酸水平正常,且3-6个月无急性痛风发作,痛风治疗上的战略及进展,非药物治疗是基础,与药物治疗同样重要降尿酸是痛风治疗的根本保障“达标治疗”（treat-to-target）是痛风治疗的理念,痛风降尿酸“达标治疗”的现状,有降尿酸指征服用过降血尿酸药者维持降尿酸超过半年降尿酸治疗达标,近70,约20%,不到10%,痛风患者亚群,比 例,痛风的达标治疗标准,长期目标值:尿酸6.0 mg/dl,降低痛风复发和关节内尿酸晶体沉积临时目标值:尿酸4 mg/dl,适于痛风石溶解治疗;痛风石较大的慢性痛风关节炎尿酸越低,尿酸结石消散速率越快,理论上不带来风险终生低尿酸(常 50 mL/min: 0.6mg,每日2次35-50 mL/min: 0.6mg,每日1次10-34 mL/min: 0.6 mg,每2-3天1次25ml/min可用于轻中度肾功能不全者,丙磺舒要求Ccr80ml/min肾功不全禁用,排尿酸药苯溴马隆优于丙磺舒 -药物相互作用少,服用方便,丙磺舒水杨酸盐使丙磺舒排尿酸减弱丙磺舒使吲哚美辛、萘普生、青霉素、头孢类、甲氨蝶呤、利福平和磺胺药毒性增强必须分次服用,苯溴马隆水杨酸盐和苯磺唑酮使苯溴马隆排尿酸减弱 每日1次服用,标准剂量苯溴马隆疗效优于别嘌醇,RCT研究:65例(要求CCr 50 ml/min),尿酸达标300umol/l第一阶段:别嘌醇300mg/d对苯溴马隆100 mg/d,成功率分别为26%(8/31)和52%(13/25)(p =0.049)第二阶段(第一阶段2个月后):剂量加倍,成功率均为78%(21/27)(18/23)( p =1.00)因副作用停药:别嘌醇2例;苯溴马隆3例,Ann Rheum Dis. 2009,68(6):892-7,痛风中晚期以使用抑制尿酸合成药为主,中晚期痛风患者肾功能多异常多有肉眼所见的痛风石形成、多有肾结石代表药别嘌醇可改善合并心脑血管病晚期痛风患者的血管内皮细胞功能,别嘌醇有改善血管内皮细胞功能的作用,心脑血管病(含心衰,糖尿病,高血脂和高血压等)及吸烟者用别嘌醇(300mg/d) 1个月后冠脉和外周血管内皮细胞功能改善,Br J Clin Pharmacol. 2006, 62(6): 633644.,别嘌醇改善血管内皮细胞功能的机制,内源性嘌呤,血小板聚集增加,NO失活,外源性嘌呤,O2,黄嘌呤氧化酶,尿酸生成,血尿酸,尿酸排泄,别嘌醇,内皮细胞功能异常,动脉粥样硬化和心血管病,(-),Br J Clin Pharmacol. 2006, 62(6): 633-644.,并非仅通过降尿酸,而是同时抑制黄嘌呤氧化酶产生作用,别嘌醇从小剂量开始,同时参考肾功能,肌酐清除率(ml/min) 别嘌醇剂量 0 100mg/3d 10 100mg/2d 20 100mg/d 40 150mg/d 60 200mg/d 80 250mg/d 100 300mg/d 120 350mg/d 140 400mg/d,FDA指南:别嘌醇起始100mg/d,逐步增大(最大量800mg/d),目标血尿酸6mg/dl,Curr Rheumatol Rep,2009, 11: 135140,Ccr15ml/min 禁用,痛风治疗上的战术及进展,痛风发作镇痛治疗的关键是“早、快、足”秋水仙碱未淘汰,但使用方法和用途有变预防痛风发作的关键是避免血尿酸的快速过度波动和持续高尿酸水平慢性难治性痛风发作可用IL-1受体拮抗剂痛风早中期降尿酸以促尿酸排泄药为主,中晚期以抑制尿酸合成为主提倡使用“一箭双雕”药 (如同时降尿酸和降血脂),提倡用“一箭双雕”药物 -降尿酸降血压,血管紧张素受体拮抗剂氯沙坦(50mg,1/日)机制:母体结构抑制近曲小管对尿酸重吸收,增高排泄率(高达30%),有剂量依赖性优势:不增加尿路结晶(增高尿pH 值,碱化尿液), 轻中度肾功损害可不调量,其他的血管紧张素受体拮抗剂无此作用,提倡用“一箭双雕”药物 -降尿酸降血压,第三代钙拮抗剂氨氯地平明显减少肾移植后用环孢素A诱发的高尿酸血症:逆转环孢素A引起的肾血管收缩,增加肾小球滤过率,提倡用“一箭双雕”药物 -降尿酸降血脂,非诺贝特(Fenofibrate)以降低甘油三酯增高为主机制:独特化学结构增加肾排尿酸200mg/d治疗3周、160mg/d治疗2月血尿酸分别降19%和23%, 最高降46%不诱发痛风急性发作:抗炎特性有关,其他的贝特类药无此作用,力平之=非诺贝特,提倡用“一箭双雕”药物 -降尿酸降血脂,阿托伐他汀(atorvastatin)以降胆固醇增高为主降尿酸6.4%8.2%机制:可能减少尿酸生成,其他的他汀类似乎也有降尿酸作用,但没有定论,提倡用“一箭双雕”药物 -胰岛素增敏剂,尿酸影响,噻唑烷二酮类(第2代罗格列酮和吡格列酮),肾功影响,不影响痛风,有研究能降尿酸,不受肾功影响,老年肾功不全者无需调整剂量,罗格列酮=文迪雅吡格列酮=安可妥,激活核内过氧化物酶体增殖物激活受体,改善胰岛素抵抗,有较强抗炎作用(RA,炎性肠病等),抗炎,Nippon Rinsho, 2010,68(2):278-83. Georgian Med News, 2007,(151):44-7.,总结2(治疗篇),非药物治疗是基础,与药物治疗同样重要降尿酸是痛风治疗的根本保障,“目标治疗”是痛风治疗的理念痛风发作镇痛治疗的关键是“早、快、足”秋水仙碱未淘汰,但使用方法和用途有变预防痛风发作关键是避免血尿酸快速过度波动和持续高尿酸水平慢性难治性痛风发作可用IL-1受体拮抗剂痛风早中期和中晚期降尿酸分别以促尿酸排泄药和抑制尿酸合成为主提倡使用“一箭双雕”药,88,痛风诊疗中的关键问题总结1,痛风诊断的金标准为关节液或沉积结节中找到尿酸盐结晶, 而典型的发作特征、秋水仙碱治疗有效、高尿酸血症和/或双能CT及超声检查有助于早期诊断。痛风治疗前,需了解有无继发因素,并评估病情严重性: (1)血尿酸、24小时尿尿酸水平;(2)关节炎情况: 疼痛程度,关节受累数目及是否反复发作及关