魏庆宇,特异性免疫治疗在过敏性疾病中的治疗价值

特异性免疫治疗在过敏性疾病中的治疗价值,解放军第202医院变态反应科魏庆宇,1,内容概要：,特异性免疫治疗在过敏性疾病中的治疗价值皮下免疫治疗的发展和临床证实阿罗格作为唯一批准的双螨制剂经临床证实疗效确切病例分享,2,SIT的疗效已被大量研究证实,Purkey MT, et al. Int Forum Allergy Rhinol, 2013; 3:519531.,SIT临床获益优于药物治疗,获益,缓解症状,减轻症状,过敏性哮喘疗效确切,变应原特异性的,预防新发过敏和哮喘,长期疗效以及对疾病”修饰”作用：治疗后持续疗效,增加的效应（2-3年）,减少合并药物,ICS：哮喘治疗疗效,变应原依赖的,SCIT,药物治疗,ICS=inhaled steroids,过敏性疾病患病率逐年增加，社会经济负担增高,我国过敏性鼻炎的自报患病率为11.1。全球儿童哮喘患病率 3.329，我国1990年儿童哮喘患病率 0.91，2000年增长至1.5,李兰等，成都市城区儿童哮喘流行病学调查的社会卫生经济学分析。四川医学2011年9月第32卷(第9期),药物经济学研究,在我国，治疗费用高一直是限制SIT临床应用的重要原因开展SIT与传统药物治疗之间的药物经济学评价显得尤为重要,SLIT- 药物经济学研究,前瞻性，随机对照，观察性研究，尘螨过敏的成人哮喘患者70例，其中SLIT组50例，对照组20例，在SLIT治疗2年后进行评估，并继续随访至第5年在第一年SLIT+药物治疗组的平均年花费明显高于药物治疗组，随后开始减低，在5年观察期结束时明显低于对照组,Arino e.a. Ann Allergy Asthma Imm 2009;103:254-9.,SCIT- 药物经济学研究,回顾性分析102390例新诊断的过敏性鼻炎儿童患者（18岁）的佛罗里达州医疗索赔数据，其中 3048例接受特异性免疫治疗。结果显示尽管仅16%的患者完成3年的SIT治疗，但是与接受SIT治疗前费用比较SIT治疗后患者的经济负担明显减少,Hankin et al. J Allergy Clin Immunol 2008;121:227-32,SCIT- 药物经济学研究,大样本回顾性配对队列研究 ，SIT组2771例过敏性鼻炎患者接受18个月SCIT治疗与对照组比较，SICIT治疗显著减少患者的经济负担,Hankin et al. Ann Allergy Asthma Imm 2010;104:79-85,结论,国内外研究表明，SIT疗效优于药物治疗药物经济学研究均证实SIT（无论SLIT还是SCIT）的低成本高效益目前有关SCIT和SLIT对比的药物经济学研究尚少，有待更多数据证实,内容概要：,特异性免疫治疗在过敏性疾病中的治疗价值皮下免疫治疗的发展和临床证实阿罗格作为唯一批准的双螨制剂经临床证实疗效确切病例分享,11,Nieto A, et al.J Allergy Clin Immunol 2009;124:157-61.,共纳入5项meta分析Wilson 2003Olaguibel 2005 Calamita 2006 Penagos 2006 Penagos 2008,综合评估过去已发表的SLIT的meta-分析,各个SLIT-meta分析的结果不一致,Nieto A, et al.J Allergy Clin Immunol 2009;124:157-61.,1，3，5meta分析不包括成人* 对哮喘合并鼻结膜炎患者获益,研究结论：目前的meta分析不能提供足够的证据来支持SLIT在变态反应性疾病临床实践中的应用,研究结论,Nieto A, et al.J Allergy Clin Immunol 2009;124:157-61.,除了皮下注射途径外，其他的免疫治疗途径还未得到FDA的推荐，在美国SLIT的安全性和有效性仍有待观察。FDA不支持口服免疫治疗或SLIT,J ALLERGY CLIN IMMUNOL. 2011;127(1):s1-s55,2011 美国指南(AAAAI)：FDA不支持口服免疫治疗或SLIT,Page 15,2010 德国指南： 螨-SLIT不能替代螨-SCIT,对于尘螨过敏性疾病SLIT不能替代SCIT,Allergologie, Jahrgang 33, Nr. 1/2010, S. 334,203过敏性鼻炎：平均年龄26岁两年症状对户尘螨过敏,SCIT(n=96)：(屋尘螨+粉尘螨)制剂,SLIT(n=97)：(屋尘螨+粉尘螨)滴剂,治疗期：3年,随机,SCIT及SLIT对螨过敏鼻炎患者的长期疗效研究,观察期：3年,观察指标：鼻气管阻力评分、分泌物评分、喷嚏评分、症状评分等,Tahamiler R, et al. ORL 2008;70:144150,193人完成6年观察,P=0.001,P=0.000,治疗3年后SCIT对各评分的改善显著优于SLIT,Tahamiler R, et al. ORL 2008;70:144150,总评分=鼻气管阻力评分+分泌物评分+喷嚏评分,SCIT的短期疗效优于SLIT,总评分=鼻气管阻力评分+分泌物评分+喷嚏评分,P0.05,P0.05,P0.05,SLIT组：停药3年后各评分显著增加,SCIT组：停药3年后各评分未显著增加,停药3年后SLIT组各评分显著增加,Tahamiler R, et al. ORL 2008;70:144150,SCIT的长期疗效优于SLIT,Tahamiler R, et al. ORL 2008;70:144150,研究结论,本研究显示，SCIT对螨过敏鼻炎患者的短期及长期疗效优于SLIT,SCIT的疗效确切部分SLIT研究显示可使患者获益，但目前尚未有足够的证据支持SLIT在临床实践中的应用各项SLIT -meta分析对患者的效果不一致螨SLIT对过敏性鼻炎患者未见显著获益头对头研究显示:螨SCIT 的短期及长期疗效优于螨SLIT,SCIT是免疫治疗的最佳方式,EASSI医生模式,SCIT治疗哮喘,88项研究3459例哮喘患者,避免变应原非特异性或特异性BHR,预防恶化,减少口服药物使用,NNT=4,NNT=3,NNT=4,Abramson MJ. Injection allergen immunotherapy for asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2010,EASSI(EuropeanAdverseSystemicReactionsSurveyonAllergenImmunotherapy)欧洲变应原免疫治疗致全身不良反应调查 NNT：Number Needed to be Treated，需治指数BHR：bronchial hyperresponsiveness，气道高反应性,SCIT的潜力,有关SCIT的观点荟萃分析中治疗鼻炎的疗效长期疗效安全性依从性药物经济学未来的选择,长期疗效：成人中持续15年的疗效,EAACI Congress 2014,长期疗效：预防新发致敏原,新发致敏原比例（%）,Des Roches A, et al. J Allergy Clin Immunol.1997Apr;99(4):450-3.Pajno GB, et al. Clin Exp Allergy.2001Sep;31(9):1392-7.Purello-DAmbrosio F, et al. Clin Exp Allergy. 2001 Aug;31(8):1295-302.Eng PA, et al. Allergy.2002Apr;57(4):306-12Mller C, et al. J Allergy Clin Immunol.2002Feb;109(2):251-6.,SCIT的安全性来自AAAAI和/或ACAAJ成员2008-2011年的数据,在适当的1890万例注射中，无因SCIT导致的死亡96%的全身性不良反应为1级或2级，而总体全身不良反应发生率为0.1%/注射“根据近期美国和欧洲文献，观察到SCIT相关死亡发生率降低。在过去4年中，无一例被记录。”,SCIT的安全性来自美国的数据,来自美国监测研究报告的SCIT相关死亡人数,免疫治疗的安全性：我们从监测调查中得到了什么？,Kannan JA, Epstein TG. Curr Allergy Asthma Rep 2013;13:381-388,Caminati M, et al. Expert Rev Clin Immunol. 2015;11(2):233-45,严重不良反应发生率减少，大多数SAEs为中度且可逆,0.2%/注射,高变应原敏感性,长期治疗,未控制的哮喘,50:50:50规则,50%使用处方药的患者,50% 剂量,50% 时间,3年依从性：SCIT和SLIT,Linda S. Cox.J Allergy Clin Immunol Pract 2014;2:156-60Egert-Schmidt A-M, et al. Patient Prefer Adherence 2014;8:1457-81,依从的患者比例（%）,英国国家卫生研究院开展的荟萃分析,症状评分（SS）,生活质量（所有测评工具）,药物评分（MS）,SMS,生活质量（QLQ）,效应量（SMD）,各组 vs 安慰剂，p0.001,Meadows A, et al. Health Technol Assess 2013;17(27):vi, xi-xiv, 1-322,季节性过敏性鼻炎（花粉和链格孢菌致敏）,波兰SCIT的药物经济学研究,79例花粉过敏者（17-59岁）接受SCIT治疗达3年从社会角度观察使用SCIT治疗过敏性鼻炎及伴发的过敏性疾病之前和之后的直接年费用（包括药物治疗和医生门诊的费用）,Conclusion,比较SCIT和SLIT疗效的荟萃分析结果显示SCIT不具有劣效性新的数据提示，停止SCIT治疗后，疗效可长达15年新的安全性数据评估证实SCIT安全证实SCIT拥有良好的成本效益比最佳依从性/坚持性评估显示SCIT比SLIT的依从性更佳大多数新的治疗方案会使用SCIT,内容概要：,特异性免疫治疗在过敏性疾病中的治疗价值皮下免疫治疗的发展和临床证实阿罗格作为唯一批准的双螨制剂经临床证实疗效确切病例分享,36,阿罗格 核心临床研究汇总,NHD/2015/SL01V1有效期2016年7月,内容,临床疗效,中国研究数据中国上市后前瞻性多中心研究中国人群过敏性鼻炎的队列研究国际研究数据土耳其儿童过敏性鼻炎和哮喘DBPC研究土耳其儿童过敏性鼻炎和哮喘2年开放式随访研究土耳其SIT预防儿童新增过敏研究德国上市后前瞻性队列研究德国多中心回顾性研究德国过敏性鼻炎/结膜炎和或哮喘DBPC研究,安全性,中国上市后回顾性单中心数据中国上市后前瞻性多中心数据,NHD/2015/SL01V1有效期2016年1月,临床疗效中国阿罗格上市后研究,多中心、开放性、单臂、观察性研究；全国9家中心医院共272例过敏性鼻炎和/或过敏性哮喘患者；患者年龄4-55岁，平均(24.314.10)岁评价阿罗格治疗中国过敏性鼻炎和/或过敏性哮喘患者1年的有效性和安全性。,中国人群研究,eposter 2014 Singapore ICAAIR /abstracts/9480.,NHD/2015/SL01V1有效期2016年1月,阿罗格 显著改善患者VAS评分,中国人群研究,6个月后，76.1%患者主观VAS评分改善6个月后，77.9%患者客观VAS评分改善,较基线下降(均值),较基线下降(均值),患者主观VAS评分,患者客观VAS评分,*,*,#,#,*p0.0001,#p0.0001,6 个月 12个月,6 个月 12个月,eposter 2014 Singapore ICAAIR /abstracts/9480.,阿罗格 显著改善患者症状评分,中国人群研究,eposter 2014 Singapore ICAAIR /abstracts/9480.,较基线下降(均值),患者症状评分,*,6 个月 12个月,*,*p0.0001,临床疗效中国人群过敏性鼻炎的队列研究,多中心、队列研究164例过敏性鼻炎患者（儿童和成人）伴有/不伴有屋尘螨过敏哮喘；106例患者接受阿罗格治疗观察SIT长期疗效 和预防作用主要评价指标：症状药物评分(SMS)，视觉模拟评分(VAS)，总免疫球蛋白E(tIgE)和特异性IgE (sIgE),Otolaryng Head Neck Surg 2013 Jul;149(1):40-6.,筛选期（1年）,治疗期(3年)SIT+药物*,基线,随访期(2年),治疗期(3年)药物*,随访期(2年),SIT终止(3年),研究终止(5年),药物*：抗组胺药，鼻内和全身糖皮质激素,中国人群研究,对照组(n=40),SIT 组(n=106),阿罗格 治疗3年和5年 SMS和VAS评分显著减少,Otolaryng Head Neck Surg 2013 Jul;149(1):40-6.,中国人群研究,SIT治疗和研究终止时SMS评分下降比例,*p 0.001,SIT治疗和研究终止时VAS评分下降比例,*p 0.001,阿罗格 治疗显著预防哮喘发生,Otolaryng Head Neck Surg 2013 Jul;149(1):40-6.,中国人群研究,治疗5年后过敏性鼻炎患者新发哮喘例数,临床疗效德国上市后前瞻性队列研究,前瞻性，开放性，多中心，观察性队列研究；523例年龄为5-71岁的成人和儿童(含尘螨等过敏原)患者，其中106名为哮喘患者；接受阿罗格治疗2年，采用视觉模拟评分表进行患者的自我评价，共完成584份问卷,Allergo J 2007;16(3):193-8.,入选523例(584份问卷),入选443例(523份问卷),SCIT治疗1年后：入选443例(463份问卷),SCIT治疗2年后：入选58例(60份问卷),排除标准：SCIT治疗前VAS评分3分更低过敏原种类超过3种病史资料无有用数据,安全性评价,疗效评价,阿罗格 改善哮喘症状，减少合并用药,Allergo J 2007;16(3):193-8.,哮喘症状变化(n=106),哮喘合并用药变化(n=106),阿罗格 显著改善患者临床症状,阿罗格SCIT治疗1年后，94%的患者自评症状改善,Allergo J 2007;16(3):193-8.,临床疗效德国多中心回顾性研究,回顾性，多中心研究；271例（9-81岁）IgE介导的屋尘螨过敏性鼻炎，眼部症状，支气管症状，哮喘患者,Allergologie 1994;17(4):154-9.,阿罗格 治疗3年后 90%的患者症状明显改善,Allergologie 1994;17(4):154-9.,临床医生评估：SCIT后患者病情变化(n=256),阿罗格 治疗3年86%的患者其他药物需求减少,Allergologie 1994;17(4):154-9.,临床医生评估：SCIT后额外药物使用 (n=215),阿罗格 治疗3年 92%支气管症状患者症状改善,Allergologie 1994;17(4):154-9.,临床医生评估：SCIT后额外支气管症状(n=215),临床疗效德国过敏性鼻炎/结膜炎和/或哮喘DBPC研究,随机，双盲，安慰剂对照，多中心研究；共筛选186例IgE介导的过敏性鼻炎/结膜炎和或哮喘(GINA I/II)成人患者；符合方案集64例，安全性数据集135例。试验组接受阿罗格治疗。主要终点：症状药物评分(SMS),Abstract Book EAACI 2006,患者基线资料（安全数据集n=135）,阿罗格 显著改善成人患者症状-药物评分,Abstract Book EAACI 2006,症状药物评分(符合方案集 n=64),阿罗格 有效减少过敏症状和药物使用量,Abstract Book EAACI 2006,无药物治疗最轻症状天数(n=64),NOVO-HELISEN Depot：阿罗格,阿罗格 显著升高特异性IgG1和 IgG4抗体浓度,A: 基线, B: 足剂量治疗完成, C: 1年, D: 2年,Abstract Book EAACI 2006,特异性IgG1,特异性IgG4,安全性中国单中心回顾性研究,中国单中心、回顾性研究；采用阿罗格脱敏试剂对256例变应性鼻炎患者进行12580次脱敏治疗；观察并记录分析其脱敏治疗期间局部及全身反应发生情况,中国人群研究,临床耳鼻咽喉科杂志.2006;20(5):208-209,阿罗格 局部不良反应发生率低,中国人群研究,临床耳鼻咽喉科杂志.2006;20(5):208-2