日达仙在严重脓毒症患者中的应用

日达仙在严重脓毒症患者中的应用,脓毒症免疫机制,脓毒症的免疫机制,局部炎症,全身炎症,适度反应,免疫反应紊乱,MODS、MSOF,痊愈,感染,严重脓毒症、DIC、脓毒性休克,凝血紊乱,免疫反应紊乱在脓毒症发病过程中起关键作用,失控的全身炎症反应可造成免疫紊乱 免疫紊乱导致严重脓毒症、DIC，脓毒性休克，甚至MODS、MSOF,脓毒症,化学物质：自由基、蛋白酶物理损伤：机械、热力抗 体补 体,细胞膜损伤,细胞坏死,炎症反应,MO,NK,CD8,Th1,TNF,颗粒酶,FasL,非细胞膜损伤,细胞凋亡,1. Oberholzer et al. Apoptosis in sepsis: a new target for therapeutic exploration. FASEB J. 15:879-892 (2001),特异性免疫功能下降,脓毒症炎症反应及特异性免疫功能下降同时存在,长期低免疫状态是大部分脓毒症患者的死亡原因,5,Immunosuppression in sepsis: a novel understanding of the disorder and a new therapeutic approach. Lancet Infect Dis 2013;13: 26068,图示：脓毒症患者可能的炎症反应类型,大多数脓毒症患者是同时患有多种疾病的老年人，其炎症反应特点是高炎反应阶段减弱或缺失，并迅速发展为免疫受损状态，多死于院内感染和病毒激活。,免疫治疗-脓毒症治疗的重要方法,免疫治疗可增强脓毒症患者的免疫功能，改善生存。,6,常规治疗 免疫治疗,免疫功能（单位）,Immunosuppression in sepsis: a novel understanding of the disorder and a new therapeutic approach. Lancet Infect Dis 2013;13: 26068,图示：脓毒症的免疫治疗：一种新疗法,日达仙 在严重脓毒症患者中的应用,作用机制临床应用,日达仙具有多效性免疫调节作用,日达仙（胸腺肽1）具备多效性免疫调节作用,日达仙作用于树突状细胞（DCs）和前体T细胞上的 TLR9 和 TLR2，刺激细胞内信号传导通路，并导致： 增加自然杀伤细胞（NK）活性辅助性T细胞（Th 或 CD4+）向 Th1 亚型转化增加 Th1 型细胞因子如 IL-2和 IFN-的表达 增加细胞毒性T 细胞（Tc1 和 CD8+）的水平 促进DCs 的活化,通过NK 细胞、 CD4+ Th1 细胞和 CD8+细胞毒性Tc1细胞的共同作用来杀伤病毒感染细胞和肿瘤 活化的DCs也产生抗病毒和抗肿瘤应答，同时杀伤细菌和真菌，以及进行有效的抗原提呈以产生更多抗体,10,胸腺肽a1：增强巨噬细胞吞噬能力提高巨噬细胞蛋白水解和杀伤功能,Serafino et al., Ann. New York Acad. Sci., 2012,日达仙增强巨噬细胞的吞噬作用,图示：扫描电镜检测的T1对人巨噬细胞形态学特征的影响,日达仙迅速且显著提高mHLA-DR表达，缩短ICU住院时间,11,TA1组更迅速提高HLA-DR表达（第8天），组间差异有显著性（P0.01)TA1组第28天mHLA-DR水平显著提高（p=0.002）；常规治疗组无统计学差异（P=0.147）TA组患者ICU住院时间较对照组显著缩短(P=0.014),Inflammation, Vol. 34, No. 3, June 2010,备注：mHLA-DR30%提示免疫麻痹,P=0.014,P0.01,多项研究显示日达仙能改善脓毒症患者的生存率,13,Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8,研究概况,中山大学附属第一医院牵头，广东省6家三级医院联合开展患者： 2008年5月12日至2010年12月22日，被诊断为严重脓毒症并入住ICUs的患者入选本试验总病人数 : 367名患者被随机分配，后5名患者取消同意， 一名患者不符合入组条件， 共对361名患者进行了随访,Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8,研究设计,Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8,361例入住ICU的严重脓毒症患者,随机化（1:1）,干预组（n=181例）： T1（日达仙） + 传统治疗第1-5天，T1 1.6mg，SC，Q12H；第6-7天， T1 1.6mg，SC，QD,对照组（n=180例）：安慰剂+ 传统治疗,主要研究终点：28天全因死亡率次要研究终点：第0(入选当天）、第3天和第7天时SOFA、CD4+/CD8+和 mHLA-DR表达的动态变化,Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8,基线特征：两组患者具有类似的特征，仅Ta1组患者观察到首个器官功能障碍到入选试验的间隔期更长,基线特征：两组患者感染部位、病原菌以及抗生素治疗方面无差异，Ta1组患者的mHLA-DR水平更低,17,Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8,研究结果：胸腺肽a1组28天全因死亡率降低9%，院内死亡率降低11%,Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8,Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8,秩和检验,研究结果：胸腺肽a1组患者入选试验后的存活时间长于对照组,Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8,研究结果：胸腺肽a1组患者mHLA-DR改善较对照组更显著,Wu J, et al. Critical Care. 2013; 17(1): R8,未发现胸腺肽a1组相关性不良事件无患者由于不耐受或不良事件而停止治疗在实验室安全性数据、全因器官或系统损伤方面，胸腺肽a1组和对照组无统计学差异,不良事件: 两组无统计学差异,结 论,T1（日达仙 ）与传统药物联合治疗有效改善严重脓毒症患者的预后T1（日达仙 ） 能提高严重脓毒症