心内DT速碧林在ACS的应用

-速碧林在ACS中的应用（科室会版）,经典见证卓越,目录,ACS抗凝的重要性普通肝素vs.低分子肝素循证研究不同低分子肝素比较的循证研究,在致残致死的CVD中，75以上是动脉粥样硬化性疾病。冠心病是动脉粥样硬化性疾病死亡的主要原因之一。,心血管疾病一级预防中国专家共识 2,冠心病严重危害我国人民健康,中国心血管报告2010 1,心血管疾病是我国居民的首要死因。,1. 中国心血管报告2010 2.中华内科杂志 2010; 49(2): 174-185.,急性冠脉综合征（ACS）是冠心病的主要死因,冠心病死亡分类,中国心血管报告2010,在2010年的中国心血管报告中，有近50%的患者明确死于ACS1。,ACS的分类,ST段抬高型ACS（STE-ACS）,非ST段抬高型ACS（NSTE-ACS）,STEMI,UAUSTEMI,ACS是一组综合病征，包括不稳定型心绞痛（UA），非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI），ST段抬高型心肌梗死（STEMI）,陆再英等.内科学（第七版）,NSTE-ACS占全部ACS比例逐年上升,Robert W. Yeh, M.D., et al., N Engl J Med 2010; 362: 2155-65.,一个大样本量，多民族，多国家的研究，受试者年龄30岁以上。在1999至2008年期间，入组46,086名30岁以上因MI入院治疗的患者。,NSTE-ACS病变更复杂,NSTE-ACS患者与STE-ACS相比，血管病变情况更复杂且更严重，可能与其缺血预适应的保护和较长的心绞痛病程相关。,百分比（%）,彭万军等. 实用医学杂志 2007; 23(3): 391-392,ST段抬高与非ST段抬高ACS病变特征比较（p0.05）,血栓形成是ACS的发病机制的重要环节,1910年苏联Obraztsov和Strazhesko首次描述5例AMI,3例尸解发现冠状动脉有血栓形成直至80年代初,血栓的作用意见不一，抗栓治疗未受重视,80年Dewood等在新英格兰医学杂志发表的文章具有划时代意义STEMI 4h 87% 血栓闭塞 12-24h 65% 血栓闭塞80年代早期逐渐对ACS发病机制有了统一认识： 不稳定斑块破裂、血小板激活、血栓形成,受损的血管内皮、活化的血小板和纤维蛋白是血栓形成的主要参与者1,1.罗琼等. 血管康复医学杂志2008; 17(1): 83-85.2. Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008; 34(4): 417-428.,内皮损伤,内皮损伤诱发血栓形成示意图1,2,除了使用阿司匹林或氯吡格雷进行抗血小板治疗外，还应当使用静脉普通肝素(UFH)或皮下低分子肝素（LMWH）抗凝（级推荐，A 类证据）,所有NSTE-ACS患者均应在抗血小板治疗的基础上加用抗凝药物（级推荐，A 类证据）,2007年 中国不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南 1,2011年 ESC非ST段抬高性急性冠脉综合征管理指南2,抗凝是NSTE-ACS治疗的重要手段,1. Chin J Cardiol 2007; 35 (4): 295-304. 2. European Heart Journal ; 2011; 32: 29993054.,目录,ACS抗凝的重要性普通肝素vs.低分子肝素循证研究不同低分子肝素比较的循证研究,抗 凝 药 物,普通肝素（UFH）低分子肝素（LMWH）：那屈肝素（速碧林 ），达肝素, 依诺肝素 直接凝血酶抑制剂：水蛭素，比伐卢定，阿加曲班 维生素K拮抗剂：华法林 新型抗凝药物：Xa抑制剂（磺达肝癸钠，利伐沙班，阿哌沙班）凝血酶抑制剂（达比加群脂）,LMWH的发明 (1976),M. Petitou J.C.LormeauJean Choay 1923-1993,1976年由法国CHOAY研究所发明了全球第一个LMWH，并在1978年获得专利，这就是那屈肝素（速碧林 ）。LMWH的问世堪称抗凝治疗里程碑式的重大发现，并产生深远的影响。,UFH vs. LMWH, 将 LMWH 引入了NSTE ACS治疗,UFH需监测APTT，血小板计数，使用不方便长期应用肝素可能会导致血小板减少症及骨质疏松LMWH速碧林等生物利用度高，半衰期长抗栓作用较好，严重出血并发症较少LMWH主要灭活因子XaLMWH对血小板影响小无需常规监测，使用更方便与成骨细胞结合减少，与UFH相比骨质疏松发生率降低目前已成为防治血栓栓塞性疾病抗凝的一线用药,1. Hirsh J, et al. Chest 1998;114:489S-510S 2. Jeffrey I. N Engl J Med 1997; 337: 688-698.,LMWH 应用广泛,LMWH在中国已有18年的应用经验1995年，中国第一个LMWH速碧林 （那屈肝素）上市已经有超过200万患者使用过速碧林 *LMWH广泛应用于各类疾病心内科ACS的抗凝治疗VTE的防治血液透析的血栓预防,*IMS China Hospital Audit,Elkelboom et al. Lancet 2000; 355: 1936-1942,荟萃分析：LMWH与UFH相比死亡或MI风险降低,Gurfinkel et al(那屈肝素)FRIC (达肝素)ESSENCE (依诺肝素)TIMI 11B (依诺肝素)FRAXIS (那屈肝素) 研究汇总,n = 1380.130.02-0.97n = 14821.090.641.87n = 31710.830.431.58n = 39120.790.501.24n = 34680.950.631.44n = 121710.880.690.12,LMWH较好,UFH较好,1.0,10.0,0.1,OR,95% CI,死亡或MI,Gurfinkel EP et al., J Am Coll Cardiol 1995;26:313-318,Gurfinkel研究比较速碧林与UFH对UA疗效,多中心，前瞻性，随机，单盲，纳入211 例患者主要终点：死亡+心肌梗死+血运重建数(PCI或搭桥手术)+UA再发+大出血第一个研究LMWH在治疗ACS方面疗效与安全性的研究。,速碧林与UFH相比MI等主要终点事件的发生率更低,Gurfinkel EP et al., J Am Coll Cardiol 1995;26:313-318,p=0.01,p=0.01,p=0.03,p=0.00001,FRAX.I.S.研究比较速碧林与UFH对NSTE-ACS的疗效,多中心，前瞻性，随机，双盲，纳入3468 例患者14天时复合终点：心源性死亡 + 心肌梗死+ 难治性心绞痛或UA再发,The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562,The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562,随访（天）,随访（天）,速碧林与UFH疗效相当,速碧林0.1ml/10kg bid 与UFH治疗疗效相当，在第6天时速碧林 6天组中96.9% 的患者没有发生心肌梗死或死亡速碧林 治疗6天组（推荐使用时间）与14天组获益相当,在第6天时99.3% 的速碧林 6天组患者未发生出血,速碧林与UFH出血风险相当,The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562,LMWH用于接受介入治疗的 NSTE-ACS患者疗效及安全性如何？,欧洲多中心 (27个中心), 国际性、开放标签研究 302例速碧林治疗的患者,ANGIOFRAX 研究,比利时,法国,希腊,匈牙利,意大利,波兰,西班牙,CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION 2003; 19(2): 107-113.,ANGIOFRAX 研究：评价速碧林用于NSTE-ACS介入治疗的疗效及安全性,ANGIOFRAX 研究：评价速碧林用于NSTE-ACS介入治疗的疗效及安全性,共纳入302名受试者，分为三组：仅接受LMWH治疗不接受介入治疗者13人；接受LMWH治疗及冠状动脉造影（CAG），不接受PCI治疗者140人；接受LMWH治疗，CAG及PCI者149人。,CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION 2003; 19(2): 107-113.,iv UFH,ANGIOFRAX 研究：速碧林用于NSTE-ACS患者介入治疗有良好的疗效-安全性,进行冠状动脉造影（CAG）和PCI的NSTE-ACS患者，术前或术后接受那屈肝素治疗的疗效及安全性良好。,CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION 2003; 19(2): 107-113.,欧洲多中心 (27个中心), 开放标签研究， n=302,速碧林应用于ACS的PCI治疗有良好的疗效-安全性,发生率,中华心血管杂志 2008; 36(6): 493496,急性冠脉综合征介入治疗中应用那屈肝素的临床研究,指南推荐,2008年 ACCP 8 指南,2007年 中国不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南,2005年冠状动脉粥样硬化性心脏病抗栓治疗专家共识,2011年 ESC非ST段抬高性急性冠脉综合征管理指南,LMWH与UFH相比具有更多的药代动力学和药效学优势，绝大多数的UFH适应证可用LMWH代替,LMWH可以皮下注射，无需监测APTT，较少发生肝素诱导的血小板减少，因此在某些情况下可以替代UFH,对拟予早期保守治疗或延迟有创干预的NSTE-ACS患者，推荐LMWH优于UFH（I-B）,LMWH优于UFH，特别是皮下注射完全吸收，蛋白结合少，血小板活化少，量效关系更明确。而且应用LMWH使血小板减少症发生率减少,目录,ACS抗凝的重要性普通肝素vs.低分子肝素循证研究不同低分子肝素比较的循证研究,LMWH特点各异,1. Linhardt RJ et al. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):5-16.2,3,6 各产品说明书 4. /international/reviparin-sodium.html 5. 欧洲药典委员会http:/www.edqm.eu/medias/fichiers/Session_3_Low_molecular_weight_heparin.pdf,每一种LMWH都是不同的，制剂、分子量分布、抗Xa/IIa比不同1。速碧林的分子量小，并且分布更集中，进口品牌中唯一的钙盐制剂。,速碧林血小板活化作用最小,研究证实在多种LMWH中：那屈肝素对血小板活化作用最小。,Fareed et al. Ann NY Acad Sci 1989;556:333-353,兔模型研究结果,最低,速碧林的大出血发生率显著低于依诺肝素,Simonneau G, et al. J Thromb Haemost 2006; 4(8): 1693-1700.,随机双盲实验，纳入950名受试者。比较速碧林(0.3ml)和依诺肝素(40 mg)预防结直肠癌术后患者静脉血栓的疗效和安全性研究,第12天大出血事件的发生率,速碧林用于择期PCI术患者心梗、死亡及出血发生率低,研究设计择期PCI术的患者101例，随机分为那屈肝素组（50例，0.01 ml/kg）和达肝素钠组（51例，120 IU/kg）均皮下注射，2次/天，应用至少48 h后行PCI，比较两药的安全性和有效性。两组均未出现AMI、死亡及严重出血。,刘睿方等. 心肺血管病杂志.2008;27(5):264-267,速碧林的注射疼痛感比依诺肝素更少,Billon N, et al. Br J Clin Pharmacol 1994; 37: 395-397,随机，双盲，三段试验。纳入12名健康男性受试者，序贯皮下注射0.4ml那屈肝素，0.4ml依诺肝素，0.4ml生理盐水。,速碧林的注射疼痛感比依诺肝素更少，这一结果可能与那屈肝素中不含钠盐有关。,速碧林在注射部位的局部耐受性最佳,Current therapeutic research 1992; 51(3) : 469-475,随机，单盲，交叉对照试验，纳入60名平均年龄78.6岁的受试者。,速碧林在注射部位出现血肿、肿胀、水肿、疼痛、灼热和骚痒的频率均显著低于依诺肝素，局部耐受性最佳。,速碧林丰富的循证医学证据,心内科Gurfinkel研究，1995FRAX.I.S研究，1999,骨科Blanchard研究，1999 Yoo研究，1997 KANT研究，2008关于下肢创伤后石膏绷带固定患者的研究，1993,肾内科P.LEBON研究，1995Stefoni研究，2002,妇科Cyrkowicz研究，2002,血管外科Prandoni研究，2004Lopez-Beret研究，2001,呼吸科Fraisse研究，2000,肿瘤科Marassi研究，1993MALT研究，2005FX140研究，2006PROTECHT研究，2009,速碧林用于ACS抗凝治疗的具体给药方案,速碧林独特的安全套装注射器有效保护医护人员,咔哒声,妥善保护,1986年，全球上市,1987年，开始应用于预防普外科手术的血栓栓塞症,1992年，开始应用于预防骨科手术的血栓栓塞症,1995年，在