药化-麻醉药

1,第三章 麻醉药,学习要求：,1。掌握局麻药代表药物普鲁卡因、利多卡因的结构、理化性质和作用特点2。熟悉局麻药的分类、结构类型和构效关系3。了解全麻药的代表药物,2,麻醉药发明之前的外科手术,3,第一次公开的麻醉手术,1946-10-16W.T.G.MortonC.T. Jackson,4,麻醉药,全身麻醉药（general anesthetics),局部麻醉药（local anesthetics),麻醉药是作用于神经系统使其受到抑制，从而起麻醉作用的药物,麻醉药的作用和分类,5,第一节 全身麻醉药 全身麻醉药是一类作用于中枢神经系统，使其受到可逆性抑制，从而引起意识、感觉和反射暂时消失，以利于外科手术的进行的药物；临床上一般用于胸腔、腹腔等大手术的麻醉；按其给药方式的不同又可分为吸入性全麻药和静脉全麻药。,6,理想全麻药条件：1、起效快，停药后清除迅速2、麻醉剂量下，不良反应较少3、安全剂量宽，易于控制麻醉深度和时间4、具有适当肌松作用和镇痛作用5、性质稳定，运输、贮存、使用方便,7,一、吸入全麻药,通过鼻腔呼吸给药，所以此类药物为气体或易挥发性的液体，经呼吸进入肺部，扩散进入血液，随血液循环分布转运至神经组织而发挥作用。因其使用不太方便，故临床应用受到限制,8,早期应用的吸入全麻药乙醚、氧化亚氮（笑气）、三氯甲烷（氯仿）,优点 缺点乙醚 麻醉、镇痛、肌松作用良好 易燃易爆、刺激性 诱导苏醒慢 （已少用）氧化亚氮 稳定、毒性低 作用较弱，需要浓度太高 （已少用）三氯甲烷 麻醉作用良好 毒性太大 （已淘汰）,9,目前常用的吸入全麻药：含氟卤代烃及醚类 如氟烷、恩氟烷、七氟烷、异氟烷 等特点：麻醉作用较强，毒性较小，且性质稳定,10,代表药物： 麻醉乙醚杂质：过氧化物检查方法：碘化钾淀粉试液 氟烷性质：1、稳定性：可分解 2、鉴别：有机氟鉴别,11,二、静脉全麻药（非吸入性全麻药）,特点：给药方便，起效迅速，不刺激呼吸道，易于控制剂量，不良反应较少,12,早期使用的静脉全麻药：,巴比妥类：如硫喷妥钠、海索比妥钠、美索比妥钠等特点：脂溶性高，极易通过血脑屏障到达作用部位，起效快，作用时间短,13,目前使用的吸入全麻药：非巴比妥类：如氯胺酮、羟丁酸钠、丙泊酚等,特点：诱导迅速，苏醒期短，作用时间有限，对呼吸循环系统影响较轻，大多缺乏镇痛作用,14,代表药物： 盐酸氯胺酮（K粉）,药用为消旋体鉴别：1、氯化物鉴别反应 2、加碱后析出游离氯胺酮沉淀（测熔点）,15,K粉,“K粉”是新型毒品中的一种， K粉的吸食方式为鼻吸或溶于饮料后饮用，能兴奋心血管，吸食过量可致死，具有一定的精神依赖性。K粉成瘾后，在毒品作用下，吸食者会疯狂摇头，很容易摇断颈椎；同时，疯狂的摇摆还会造成心力、呼吸衰竭。吸食过量或长期吸食，可以对心、肺、神经都造成致命损伤，对中枢神经的损伤比冰毒还厉害。,16,代表药物： 羟丁酸钠,鉴别：1、与金属离子络合 2、钠盐鉴别反应： （1）焰色反应 （2）与醋酸氧铀锌试液生成黄色沉淀,17,神经系统组成,胆碱能药物肾上腺素能药物,镇痛药中枢抑制药中枢兴奋药全身麻醉药,局部麻醉药,第二节 局部麻醉药,Local Anesthetics,19,局部麻醉药Local Anesthetics,局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物在口腔、眼科、妇科和外科小手术中暂时解除疼痛,20,局部麻醉药的分类,对氨基苯甲酸酯类（普鲁卡因，Procaine） 酰胺类（利多卡因,Lidocaine）氨基酮和氨基醚类（达克罗宁）,21,一、对氨基苯甲酸酯类,盐酸普鲁卡因（盐酸奴佛卡因） Procaine Hydrochloride,22,发现,从剖析活性天然产物分子结构入手进行药物化学研究的经典案例第一个由天然药物结构改造成功获得的药物盐酸普鲁卡因,23,古柯树叶,1532年，人们发现秘鲁人咀嚼南美洲古柯树叶来止痛,24,可卡因,1860年Niemann从古柯树叶中提取到一种生物碱，命名为可卡因（Cocaine）1884年作为局部麻醉药正式应用于临床Willstatter确定了Cocaine化学结构1915年Nobel prize,可卡因（Cocaine）,25,可卡因的缺点,具有成瘾性及其它一些毒副反应 致变态反应性 组织刺激性及 水溶液不稳定等价格高结构简化，寻找更好的局部麻醉药,26,可卡因的结构剖析,苯甲酸酯在Cocaine局部麻醉作用中的重要性水解得爱康宁（Ecgonine）、苯甲酸及甲醇三者都不具局部麻醉作用用其它羧酸代替苯甲酸成酯，麻醉作用降低或完全消失,爱康宁,27,可卡因的结构简化,甲氧羰基不是活性所必须的基团,托哌可卡因具有局麻活性,从爪哇古柯叶中提取,28,可卡因的结构简化,29,苯甲酸酯类的研究,1890年证实对氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）具有局部麻醉作用启示:苯佐卡因（Benzocaine）和Cocaine在结构上有联系,苯佐卡因,30,氨基羟基苯甲酸酯类研究,氨基羟基苯甲酸酯类具有较强的局部麻醉作用,奥索卡因 新奥索仿,31,苯甲酸酯类的研究,考虑到Cocaine分子中氨基醇的存在对氨基苯甲酸酯中引入氨基醇结构在1904年得到Procaine,Procaine,Cocaine,32,氨基烷代侧链的重要性,Cocaine分子中复杂的爱康宁（Ecgonine）结构-相当于氨基醇侧链的作用,33,Procaine 应用,至今仍为广泛使用的局部麻醉药 具有良好的局部麻醉作用 毒性低，无成瘾性 用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法,34,理化性质,1、性状2、还原性3、水解性4、碱性5、鉴别反应,水解性,碱性,还原性,芳伯胺反应,35,还原性,在空气中稳定对光线敏感，宜避光贮存芳伯氨基的氧化是其变色的原因,36,水解性,酸、碱和体内酯酶均能促使水解,37,碱性：,碱性,38,鉴别反应,Procaine显芳伯胺的反应在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐加碱性-萘酚试液，生成猩红色偶氮颜料,39,40,体内代谢,水解成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇前者80%可随尿排出，或形成结合物后排出后者30%随尿排出其余可继续脱氨、脱羟和氧化后排出,41,盐酸普鲁卡因合成路线,氧化,酯化,还原,成盐,42,原料的合成：,硝化,43,Procaine 结构改造,水解后失效酯类局部麻醉作用持续时间短,44,苯环上的变化,位阻酯基的水解减慢局部麻醉作用增强,45,苯环上的变化,46,碳链的变化,碳链上引入甲基，麻醉作用延长因立体障碍使酯键不易水解,二甲卡因,徒托卡因,47,碳链的变化,48,氨基侧链的变化,正丁基，脂溶性增加正丁基胺为供电基团,49,一、酯类,盐酸普鲁卡因小结结构与命名发现理化性质合成路线结构改造,50,局部麻醉药的分类,酯类（普鲁卡因，Procaine） 酰胺类（利多卡因,Lidocaine）氨基酮类氨基醚类氨基甲酸酯类,其它类,51,二、酰胺类,基本结构酰胺键代替酯键氨基和羰基的位置互换使氮原子连接在芳环上，羰基为侧链一部分,52,N-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐一水合物2-(Diethylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide hydrochloride monohydrate,盐酸利多卡因Lidocaine Hydrochloride,53,结构特点,酰胺键较酯键稳定两个邻位均有甲基，具空间位阻使Lidocaine的酸或碱性溶液均不易水解体内酶解的速度比较慢,54,比普鲁卡因作用强，维持长，毒性大。原因：,酰胺两个甲基,比普鲁卡因更稳定，原因：,水解稳定性氧化稳定性,盐酸利多卡因Lidocaine Hydrochloride,55,The synthesis of lidocaine hydrochloride,盐酸利多卡因的合成,56,合成路线,硝化,还原,酰化,取代,成盐,57,结构特点及临床应用：,盐酸罗哌卡因Ropivacaine hydrochloride,N-取代的哌啶环,二、酰胺类,58,三、氨基酮类,59,四、氨基醚类,60,五、氨基甲酸酯类,61,六、局部麻醉药的构效关系,结构骨架,62,局部麻醉药的亲脂部分,63,局部麻醉药的亲脂部分,64,局部麻醉药的亲水部分,65,局部麻醉药的中间部分,作用时间： 酮酰胺硫代酯酯 麻醉作用强度： 硫代酯酯酮酰胺,66,1、亲脂部分可为芳烃及芳杂环，以苯环作用最强；2、苯环上邻对位引入给电子基作用增强； 3、苯环与羰基之间插入可共轭基团，活性保持；4、中间连接部分决定药物的稳定性,麻醉持续时间为： -COCH2- -CONH- -COS- -COO-5、n以23个碳原子为好，碳链增长可延效，但毒性增大；6、亲水部分为仲胺、叔胺或吡咯、哌啶等，以叔胺为好，烷基以35个碳原子作用最强；,构效关系小结,67,七、局部麻醉药的作用机理,降低神经细胞兴奋性阻断钠离子传导, 发挥作用 与钠离子通道的某个（些）位点结合 结合位点的精确定位，以及如何所有的局部麻醉药都作用于共同的位点，有待更深入的研究,68,局部麻醉药的作