抑制超敏舒适苏醒在临床实践的意义

抑制超敏舒适苏醒在临床实践的意义,86% 的患者在住院期间存在术后疼痛且影响患者生活,Apfelbaum JL,et al. Anesth Analg.2003;97:534-40.Sinatra R,et al. Pain Medicine. 2010;11:1859-1871.,水钠潴留,心肌氧耗增加,深静脉栓塞肺动脉栓塞,交感神经兴奋性增强,肺不张肺炎,促血栓形成,恶心、呕吐麻痹性肠梗阻,水电解质代谢异常,内分泌反应,慢性疼痛,心功能影响,肺功能影响,外周或中枢敏化,徐建国等,疼痛药物治疗学2007:264-266;276,发生影响大：影响患者生活生存质量 绝大多数手术患者存在术后疼痛,研究表明，术后慢性痛形成手术前因素：中到重度痛长于1个月，精神易激，多次手术术中和术后因素：损伤神经、中到重度痛、放疗、化疗、精神抑郁，其中最突出的因素是术后痛控制不佳。周围伤害感受器敏化并进一步导致脊髓背根敏化是慢性疼痛的主要机制,中华医学会麻醉学分会2009中国成人术后疼痛处理专家共识,忽视后果坏：产生慢性疼痛，影响患者一生,术后疼痛现状,重视程度轻：术后镇痛不足现象普遍存在产生范围广：存在于大多数患者发生影响大：影响患者生活生存质量忽视后果坏：产生慢性疼痛，伴随患者一生,术后疼痛，急需解决的问题,手术创伤与痛觉敏化,刺激x导致的疼痛强度正常疼痛反应,疼痛强度,10 8 6 4 2 0,刺激强度,正常疼痛反应,疼痛反应的敏感性增强,刺激x导致的疼痛强度 疼痛反应的敏感性增强,痛觉超敏 hyperalgesia,异常痛觉 allodynia,损伤,Gottschalk A,et al.Am Fam Physician. 2001;63:1979-1984,炎症导致中枢外周痛觉敏化,外周神经元,背角,脊根神经节,疼痛,CNS产生细胞因子导致神经炎症和中枢痛觉敏化2,传入,调制,外周伤害感受器,损伤1,1.Gottschalk A et al. Reg Anesth Pain Med. 2006; 31(1):6-13.2.杜权,等. 国际麻醉学与复苏杂志. 2007;28(1):48-53.,损伤局部释放大量炎症介质，介导和维持局部炎症反应，促进外周痛觉敏化2,前列腺素细胞因子,前列腺素细胞因子,术后炎症反应是痛觉敏化的主要原因,手术创伤后局部组织损伤产生炎症介质(PGs和细胞因子) 1PGs和细胞因子导致中枢和外周疼痛敏化1,促进释放,释放,激活,释放,1.杜权,等. 国际麻醉学与复苏杂志. 2007;28(1):48-53. 2. Jeremy N. Cashman,et al. Drugs. 1996;52(5):13-23.3. Sam Harirforoosh,et al. Expert Opin.Drug saf. 2009;8(6):669-681. 4. Yi Feng,et al. The Journal of Pain. 2008;9(1):45-52.,炎症是术后疼痛的主要原因1,PG，前列腺素；前列腺素合成产物(PGs)包括前列腺素E2(PGE2)、前列腺素I2 (PGI2)等。IL-6，白介素6；IL-1，白介素1；TNF-，肿瘤坏死因子-,术后早期损伤局部即释放大量促炎细胞因子,全膝关节置换手后关节引流液中促炎细胞因子的浓度(pg/mL),在手术创伤后2-4h局部组织中的促炎细胞因子浓度就开始升高1，于损伤后24h达到顶峰，并进入循环系统2。,IL-8，白介素81.杜权,等. 国际麻醉学与复苏杂志. 2007;28(1):48-53. 2.B. Lisowska,et al. Rheumatol Int . 2008;28:667-671.,痛觉敏化(Pain Hypersensitivity)对术后镇痛的影响,George Shorten, et al. Postoperative pain management :an evidence-based guide to practice ,2009,86,外科手术后不期望出现痛觉敏化的两大原因：在术后早期出现痛觉敏化会导致术后疼痛加剧，从而导致患者应激加剧，并发症增多，住院治疗时间延长；手术后痛觉敏化由于过于强烈或持续时间过长可能会导致疼痛的“慢性化”。,如何抑制痛觉敏化？,目前临床常用的镇痛药物,NSAIDs(包括对乙酰氨基酚),临床常用镇痛药物1,镇痛+抗炎+抑制痛敏,孙燕等，麻醉药品临床使用与规范化管理培训教材，2004:28-29徐建国等，疼痛药物治疗学，2007:95徐建国等，疼痛药物治疗学，2007:132-133,阿片类药物,镇痛,阿片类药物尤其是强阿片类药物主要用于急性疼痛和中至重度慢性疼痛及癌痛的治疗。 阿片类药物是目前发现止痛最强的一类药物，且认为其无封顶作用，但应遵循能达到 最大止痛和不产生不易耐受的副作用为原则2NSAIDs具有解热镇痛、且多数兼具抗炎、抗风湿、抗血小板聚集作用，主要用于 炎症、发热和疼痛的对症治疗，在我国，是仅次于抗感染药物的第二大类药物3,吗啡PO/IV/IM/PCA 氨酚羟考酮芬太尼IV/PCA/透皮贴剂 可待因哌替啶IV/IM 杜冷丁曲马多(弱阿片类) 地佐辛 PO/IV/IM/PCA,术后镇痛治疗常用阿片药物及给药方式,阿片类药物1,1.徐建国等,疼痛药物治疗学2007:102-113;1612.徐建国等,疼痛药物治疗学2007:142-144;1543.氟比洛芬酯注射液说明书4.注射用氯诺昔康说明书5.特耐TM产品说明书,阿片类药物无抗炎作用,Shorten,et al. Postoperative pain management: an evidence-based guide to practice.2009:127.,临床所用阿片类镇痛药是通过结合特定的膜受体即阿片受体(opioid receptor,OR)发挥作用。,由阿片类药物作用机制可知其不具有抗炎作用,副作用,阿片类药物的问题,便秘 最常见；恶心、呕吐30%；尿潴留 5-30%1眩晕6%；镇静与感觉异常1呼吸抑制。严重时可出现呼吸暂停、深昏迷、循环衰竭、心脏停搏、死亡1,特殊问题,阿片类药物对静息痛有较好的疗效，但对运动痛则疗效较差，因此不利于术后早期活动和促进恢复1长期应用可使机体产生耐受性和成瘾性1多数阿片类药物半衰期短，代谢快1,1 .麻醉药品临床使用与规范化管理培训.,阿片类药物有致敏作用,阿片类药物诱发痛觉超敏(OIH),Larry F. Chu,et al. Clin J Pain. 2008;24:479496,阿片类药物诱发痛觉敏化的机制,Larry F. Chu,et al. Clin J Pain. 2008;24:479496,图中代表外周和中枢神经可塑性位点,这种现象被认为是中枢神经系统和外周神经系统的神经可塑性发生了改变，导致了早期痛觉通路的敏化。,阿片类药物使患者对疼痛更加敏感,Larry F. Chu,et al. Clin J Pain. 2008;24:479496,长期暴露于阿片类药物时患者的疼痛更加剧烈或疼痛敏感度增加。OIH使患者对疼痛的耐受性降低。,NSAIDs兼具抗炎镇痛作用临床应用广泛,NSAIDs多数兼具解热、镇痛、抗炎作用，用于发热、疼痛和炎症的对症治疗1全球每天服用此类药物的患者达3400万1在我国，是仅次于抗感染药物的第二大类药物1,对乙酰氨基酚,NSAIDs(除对乙酰氨基酚),临床常用镇痛药物2,镇痛,镇痛,阿片类药物,镇痛+抗炎,徐建国等，疼痛药物治疗学，2007:132-133孙燕等，麻醉药品临床使用与规范化管理培训教材，2004:28-29,NSAIDs能抑制痛觉敏化吗？,生理刺激,炎症刺激,细胞膜AA释放,COX-1组织结构酶,COX-2诱导酶,血栓素A2 前列腺素E2(血小板)(内皮、胃粘膜)(肾),前列腺素,细胞生理功能,促进炎症,受到NSAIDs抑制,NSAIDs的抗炎镇痛作用,受到NSAIDs抑制,NSAIDs的不良反应,NSAIDs的作用机制是通过抑制了炎症介质前列腺生物合成中的环氧化酶(COX)，从而阻断花生四烯酸(AA)转化为前列腺素(PG)合成产物如：PGE2和PGI2，PGE2和PGI2本身不引起疼痛，但能使痛觉敏化，NSAIDs即通过上述途径抑制痛觉敏化，而实现其抗炎、止痛作用。,徐建国等，疼痛药物治疗学，2007:133.,疼痛治疗原则,1,3,2,第三阶段 重度疼痛,第二阶段 中度疼痛,第一阶段 轻度疼痛,非阿片类药物(如NSAIDs)+/-辅助药物,弱阿片类药物+/-非阿片类药物(如NSAIDs)+/-辅助药物,强阿片类药物+/-非阿片类药物(如NSAIDs )+/-辅助药物,1986年，WHO提出了镇痛阶梯疗法，弥补了疼痛管理尤其是癌痛管理的缺陷1,国外学者建议在对术后疼痛进行药物处理时，也应遵循这一原则，按照疼痛评估的结果，根据轻、中、重疼痛不同程度由弱到强给予药物处理2,Joseph Ming Wah Li,et al. Med Clin N Am 92(2008)371-385魏显招等，药学实践杂志，2008(26)6:401-404,VAS：0-3,VAS：7-10,VAS：4-6,炎症与COX中的COX-2关系更为密切,体温(),体温(),选择性COX-1抑制剂组,安慰剂组,ns-NSAID组,选择性COX-2抑制剂组,安慰剂组,ns-NSAID组,患者体温升高时，给予非选择性NSAID和选择性COX-2抑制剂后体温均降低，但给予选择性COX-1抑制剂后体温仍较高。,B.F. McAdam,et al. J.Clin.Invest. 2000;105:1473-1482.,脂多糖在人体引起反应是由于COX-2，而非COX-1 。,作用机制,前列腺素,抗炎镇痛,花生四烯酸,结构酶1,主要为诱导酶,消化道损伤 血小板功能抑制,抗炎镇痛,花生四烯酸,COX-1,不损伤胃肠道 不影响血小板聚集,徐建国等，疼痛药物治疗学 2007:132,154,156,选择性COX-2抑制剂(治疗剂量),COX-2,前列腺素,非选择性NSAIDs(治疗剂量),前列腺素,前列腺素,结构酶,主要为诱导酶,帕瑞昔布显著抑制术后早期炎症反应,帕瑞昔布钠显著减少术后早期患者血清促炎细胞因子IL-6浓度1,1.徐枫,杨承祥,仲吉英等. 广东医学. 2010;32(6):791-793.2.徐丽丽,沈建军,周海燕. 中华医学杂志. 2010;90(27):1893-6.,帕瑞昔布钠显著减少术后早期患者血浆促炎细胞因子IL-8浓度2,帕瑞昔布组(n=50),安慰剂组(n=50),血浆IL-8浓度(pg/mL),术前10min,*#,*#,*#,*,*p0.01(组内比较),#p0.01 vs. 安慰剂组,手术开始后10min,手术开始后60min,术毕即刻,术后6h,术后12h,术后24h,选择性COX-2抑制剂具有外周中枢双重作用优势,Gottschalk A,et al.Am Fam Physician. 2001;63:1979-1984Gottschalk A et al. Reg Anesth Pain Med. 2006; 31(1):6-13,选择性COX-2抑制剂抑制痛觉超敏，提高痛阈,Gottschalk A,et al.Am Fam Physician. 2001;63:1979-1984Gottschalk A et al. Reg Anesth Pain Med. 2006; 31(1):6-13,正常疼痛感受曲线,刺激强度,刺激导致的疼痛强度疼痛反应的敏感性增强,刺激导致的疼痛强度正常疼痛反应,COX-2抑制剂,9.2,0.9,5.5,10,8,6,4,2,0,抑制痛觉超敏,疼痛强度,异常痛觉 allodynia,痛觉敏化 pain sensitization,痛觉超敏 hyperalgesia,帕瑞昔布可迅速转化为伐地昔布透过血脑屏障,脑脊液中伐地昔布浓度(ng/mL),给药后时间(分钟),研究表明：单支剂量帕瑞昔布40mg静脉注射可迅速转化为伐地昔布 ，15分钟即可透过血脑屏障,V Mehta,et al.Clinical Pharmacology and Therapeutics.2008; 83 (3): 430-435,研究表明：单支剂量帕瑞昔布40mg静脉注射可减少痛觉超敏(hyperalgesia)区域的面积,痛觉超敏区域的面积(cm2),时间(分钟),Wolfgang Koppert,et al.pain 108 (2004):148-153,*P0.05 vs 安慰剂组,安慰剂组,帕瑞昔布组,对乙酰氨基酚组,研究表明：单支剂量帕瑞昔布40mg静脉注射可减少异常痛觉 (allodynia)区域的面积,Wolfgang Koppert,et al.pain 108 (2004):148-153,异常痛觉区域面积(cm2),时间(分钟),*,*,*,*,*,*,*,*P0.05 vs 安慰剂组,安慰剂组,帕瑞昔布组,对乙酰氨基酚组,*,*,*,静脉注射给药,帕瑞昔布对痛觉超敏的抑制作用显著优于酮咯酸,时间(分钟),痛觉超敏 (%),*P=0.015, R组 vs. C组*P0.001, KR组, PR组 vs. C组*P=0.025, PR组 vs. R组,Lenz H, et al. Pain. 2011 Mar 10. Epub ahead of print,#P0.001, R组 vs. C组# # P=0.001, KR组 vs. R组# # # P0.001, PR组 vs. R组# # # P=0.009, PR组 vs. KR组,# # # P=0.009, 帕瑞昔布+瑞芬太尼组 vs. 酮咯酸 +瑞芬太尼组,电刺激疼痛模型,对照组 (C组),瑞芬太尼组 (R组),帕瑞昔布+瑞芬太尼组 (PR组),酮咯酸 +瑞芬太尼组 (KR组),帕瑞昔布单支剂量40mg静注镇痛疗效优于吗啡4mg静注,一项随机、双盲、多中心、平行对照研究，该研究入选208例患者，随机分为帕瑞昔布40mg IV组(N=42)，酮咯酸30mg IV组(N=42)，帕瑞昔布20mg IV组(N=43)，吗啡4mg IV组(N=42)，安慰剂组(N=39)。比较全膝关节置换术后单次静脉注射帕瑞昔布40mg或吗啡4mg的镇痛疗效。研究结果：从给药后1.5小时开始直到给药后12小时，静脉注射帕瑞昔布40mg的平均疼痛强度降低值明显高于吗啡4mg。,Rasmussen GL,et al. Am J Orthop. 2002;31:336-14.,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,帕瑞昔布显著提高患者拔管后身体舒适度,一项随机、安慰剂对照研究，纳入60例择期行腭咽成形术的男性患者，随机分为组(全麻诱导前15min帕瑞昔布40mg IV)，组(手术结束前15min帕瑞昔布