高血压、冠心病最新循证医学结果及临床意义

高血压、冠心病最新循证医学结果及临床意义从ALLHAT到ASCOT,长效钙拮抗剂治疗冠心病伴高血压安全有效，证据充分,策略,循证,证据,降低心血管风险，及早控制血压达标是主导作用,长效钙拮抗剂临床应用的地位,以往大量临床研究表明，降压治疗的益处主要来自血压降低本身,临床试验证实长期有效降压治疗能减少30%-50% 心脑血管病发生率。 益处大小受患者心血管危险程度、血压控制目标 水平、治疗方案降压以外有利作用或不利作用的 影响。,IHDIschemic Heart Disease,Prospective Studies Collaboration. Lancet. 2002;360:1903-1913.,收缩压,舒张压,IHD Mortality(Floating Absolute Risk and 95% CI),Usual Systolic BP (mm Hg),50-59 years,60-69 years,70-79 years,80-89 years,Age at risk:,40-49 years,血压、年龄与冠心病死亡率(100万人群资料分析),ALLHAT试验设计,高危高血压患者,随机,氨氯地平氯噻酮多沙唑嗪赖诺普利,适合降脂治疗,不适合降脂治疗,普伐他汀,常规治疗(Usual Care),随访： 发生冠心病，死亡，或研究结束,X,随机,42418 名,ALLHAT：平均收缩压,ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288:2981-2997.,0,20,16,8,4,1,2,3,4,5,6,事件发生时间（年）,氯噻酮,氨氯地平,赖诺谱利,ALLHAT：各治疗组主要终点（致死性冠心病和非致死性心肌梗死）无显著差异,7,12,氯噻酮,氨氯地平,赖诺谱利,有风险病人数,15 25590489054,14 47785768535,13 82082188123,13 10278437711,11 36268246662,634038703832,295618781770,209215195,累积事件率（%）,氨氯地平vs 氯噻酮: RR 0.98, P=0.65赖诺普利vs 氯噻酮: RR 0.99, P=0.81,ALLHAT表明降压是抗高血压药物减少心血管事件的主要作用,Blood Pressure Lowering Treatment Trialists CollaborationBPLTC协作研究Second cycle of overview analyses（2003）,InstituteforInternationalHealth,BPLTC协作研究: 29项随机对照试验,AASKABCD (H)ABCD (N) ALLHATANBP2CAPPPCONVINCEELSAHOPE HOT,IDNTINSIGHTJMIC-BLIFENICOLENICS-EHNORDILPART-2PREVENTPROGRESS,QUIETRENAALSCATSCOPESHELLSTOP-2SYST-EURUKPDS-HDSVHAS,广泛的病人群和代表性,纳入162341病人平均年龄65岁，52男性平均随访28年共随访超过700000病人年,BPLTC协作研究:,前瞻性 荟萃分析,CORONARY HEART DISEASEComparisons of different active treatments,RR (95% CI),Favours first listed,Favours second listed,BP difference(mm Hg),0.5,1.0,2.0,Relative Risk,0.96 (0.88,1.05),1.01 (0.94,1.08),0.98 (0.91,1.05),ACE vs. CA,CA vs. D/BB,ACE vs. D/BB,2/0,1/0,1/1,STROKEComparisons of different active treatments,RR (95% CI),Favours first listed,Favours second listed,0.5,1.0,2.0,Relative Risk,BP difference(mm Hg),1.09 (1.00,1.18),ACE vs. D/BB,0.93 (0.86,1.01),CA vs. D/BB,1.12 (1.01,1.25),ACE vs. CA,2/0,1/0,1/1,2004年高血压领域重要研究再次表明降压本身的重要性,ACTION CCB vs PPEACE ACEI vs PCAMELOTCCB vs P vs ACEI,HTNCAD,CHD/CAD,HTNCHD,INVESTCCB+ACEI vs BB+D VALUE CCB vs ARBASCOT CCB+ACEI vs BB+D,HTN,* CCB=苯磺酸氨氯地平,*,*,*,VALUE: 设计选择性加量至目标 BP (140/90 mmHg),Month0.5 0 1 2 3 4 6 * 72,A 10 mg +HCTZ 25 mg,A 5 mg,A 10 mg +HCTZ 12.5 mg,A 10 mg,V 80 mg,V 160 mg,V 160 mg +HCTZ 12.5 mg,V 160 mg +HCTZ 25 mg,氨氯地平组,V 160 mg +HCTZ 25 mg + Free add-on,A 10 mg +HCTZ 25 mg + Free add-on,缬沙坦组,筛选,随机,End of treatment adjustment period,Rolloverfromprevious therapy(92%),*Patient visits every 6 months for months 672.,Julius S et al. Lancet. June 2004;363.,Julius S et al. Lancet. June 2004;363.,缬沙坦 (N= 7649),氨氯地平 (N = 7596),135,140,145,150,155,mmHg,月,(或终末随访),治疗组随时间变化的坐位收缩压,Baseline,1,24,48,2,3,4,6,12,18,30,36,42,54,60,66,0,1.0,2.0,3.0,4.0,1,24,48,mmHg,2,3,4,6,12,18,30,36,42,54,60,66,月,5.0,缬沙坦与氨氯地平SBP的差异,1.0,(或终末随访),VALUE: 氨氯地平降SBP疗效优于新型ARB,VALUE:试验结束时血压控制情况,56%,DBP(90 mmHg),88%,58%,SBP(140 mmHg),% 研究期间血压达标的患者比例,缬沙坦组,氨氯地平组,Both SBP(140 mmHg) and DBP(90 mmHg),62%,92%,64%,Julius S et al. Lancet. June 2004;363.,VALUE:主要终点(心脏病事件)Time (months),0 6121824303642 48 54 60 66,Proportion of Patients With First Event (%),缬沙坦组,氨氯地平组,HR = 1.03; 95% CI = 0.941.14; P = 0.49,Julius S et al. Lancet. June 2004;363.,Number at risk,Valsartan,Amlodipine,7596,7649,7469,7459,7424,7407,7267,7250,7117,7085,6772,6732,6955,6906,6576,6536,5959,5911,3725,3765,1474,1474,6391,6349,VALUE: 致死性和非致死性脑卒中,Julius S et al. Lancet. June 2004;363.,Number at risk,Valsartan,Amlodipine,7596,7649,7499,7494,7455,7448,7334,7312,7195,7170,6918,6877,7055,7022,6744,6692,6163,6093,3846,3859,1532,1516,6587,6515,6543210,Time (months),0612182430364248546066,Proportion of Patients With First Event (%),缬沙坦组,氨氯地平组,HR = 1.15; 95% CI = 0.981.35; P = 0.08,Time (months),Number at risk,Valsartan,Amlodipine,7596,7649,7497,7499,7458,7458,7332,7319,7205,7177,6905,6853,7065,7016,6727,6680,6141,6078,3840,3864,1532,1520,6562,6504,Proportion of Patients With First Event (%),76543210,VALUE: 致死及非致死心肌梗死,0612182430364248546066,缬沙坦组,氨氯地平组,HR = 1.19; 95% CI = 1.02-1.38; P = 0.02,Julius S et al. Lancet. June 2004;363.,19,VALUE: 根据1个月内降压效应的结果分析,致死/非致死性心脏事件,致死/非致死性脑卒中,全因死亡,心肌梗死,心衰住院,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,早期降压有效患者*(n = 9336),非早期降压有效患者(n = 5663),Odds Ratio 95% CI,*Those not on previous tx: SBP 10 mmHg at one month; those on previous tx: SBP baseline at one month.*P 0.05; P 0.01.,Pooled Treatment Groups,*,*,0.88 (0.790.97),0.83 (0.710.98),0.90 (0.810.99),0.89 (0.761.04),0.87 (0.751.01),Odds Ratio,Weber MA et al. Lancet. 2004;363:204749.,VALUE: Outcome and SBP Differencesat Specific Time Periods: Myocardial Infarction,Julius S et al. Lancet. June 2004;363.,Time Interval,(months),Overall study,Study end,1.0,2.0,0.5,Myocardial InfarctionOdds Ratios and 95% CIs,D,SBP,(mmHg),1.4,1.6,1.8,2.0,3.8,1.7,2.2,2.3,4.0,0.25,3648,2436,1224,612,03,36,Favours amlodipine,Favours valsartan,VALUE: 结论,高危高血压患者及早积极控制血压至关重要,Julius S et al. Lancet. June 2004;363.,“这些发现提示控制BP达到推荐的目标应在相对短的时间内实现（数周或而非数月），至少对于高危高血压患者应如此。”Julius, VALUE研究小组,降压治疗临床试验荟萃分析结果,T = treatment,C = control,Non-fatal events,Fatal events,T,C,T,C,T,C,T,C,Numbers individuals,0,200,400,600,800,1000,1200,% reductionin odds,Stroke39%,CHD16%,Vascular deaths21%,All other deaths2%,BB和利尿剂对糖脂代谢的不良作用部分抵消了降压带来的获益？CCB和/或ACEI对糖脂代谢无不良作用，并且有抗动脉硬化作用，对减少冠心病事件是否优于传统降压药物？降压对减少冠脉事件的程度有限，需要综合控制危险因素，尤其是胆固醇？降压药物减少脑卒中已达预期效果，降胆固醇是否有进一步获益？ CCB抗动脉粥样硬化直观的临床证据？,为什么传统降压药物减少冠心病事件危险只是预期的一半？,Sever PS, et al, for the ASCOT investigators. 2001;19:1139-1147.,研究者独立设计组织一级预防研究国际多中心、前瞻性、随机、对照临床研究丹麦、芬兰、冰岛、挪威、瑞典、爱尔兰和英国的719个中心入组19,257名伴有多重CHD危险因素的高血压患者,ASCOT研究：Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial,18,000 名患者,ASCOT试验设计,Sever PS, et al, for the ASCOT investigators. J Hypertens. 2001;19:1139-1147.,R = 随机的,上图为研究计划入选的患者数,BPLA,ASCOT设计的理论基础,探讨高血压领域的重要问题:是否新的降压治疗 (CCB ACE) 比传统的降压治疗 (-阻滞剂 利尿剂) 能得到更大的心血管益处是否在TC正常或轻度升高(6.5 mmol/L 250 mg/dL)的高血压患者加用降脂治疗能得到额外的益处,Sever PS, et al, for the ASCOT investigators. J Hypertens. 2001;19:1139-1147.,ASCOT研究的两个分支都因为疗效好而提前结束,LLA分支2002年9月BPLA分支2004年11月,200,150,150,75,125,100,100,(mg/dL),(mg/dL),总胆固醇 (mmol/L),LDL -C (mmol/L),Years,ASCOT LLA：总胆固醇和LDL-C的降低,1.3 mmol/L,1.0 mmol/L,1.2 mmol/L,1.0 mmol/L,Sever PS, Dahlf B, Poulter N, Wedel H, et al, for the ASCOT Investigators. Lancet. 2003;361:1149-58,Close-out,24%,35%,19%,29%,ASCOT -LLA,主要终点：非致死性心梗和致死性冠心病,0,1,2,3,4,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,随访年数,累积事件发生率（）,阿托伐他汀 10 mg安慰剂,p=0.0005,36%,3.3年,由于主要终点在很早就出现了非常显著的差异，调脂部分比计划提前近2年结束,Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58,次要终点：致死性和非致死性脑卒中,27%,HR = 0.73 (0.56-0.96),p=0.0236,阿托伐他汀 10 mg事件数目 89安慰剂事件数目121,Sever PS, Dahlf B, Poulter N, Wedel H, et al, for the ASCOT Investigators. Lancet. 2003;361:1149-58,ASCOT LLA：总结和结论,立普妥10mg/日治疗胆固醇正常至轻度升高、有3+危险因素的高血压患者：非常显著地降低胆固醇,并显著降低主要冠心病终点36%显著降低次要终点中的脑卒中(27%), 所有心血管事件和血管重建术 (21%), 以及所有冠心病事件 (29%)主要心血管事件的降低幅度很大，并且在较短的随访时间（平均3.3年）获取，并早于其它他汀试验,Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58,提示：降压+降脂获益更大,新的降压治疗方案苯磺酸氨氯地平5-10mg 培哚普利4-8mg,2004年11月18日，ASCOT-BPLA因CCB ACEI 组明显获益而提前终止,减少全因死亡 显著优于,传统降压治疗方案阿替洛尔50-100mg 苄氟噻嗪1.25-2.5mg,ASCOT-BPLA: 事件数（2004年11月30日）,主要终点事件869*次要终点事件3192三级终点事件2581,*具有统计效力的主要终点事件数至少应有1150例,ASCOT-BPLA ：Preliminary results favor strategy with newer agents 2005 ACC,全因死亡,非致死性MI / 致死性CHD,总冠脉事件终点：包括非致死性MI/致死性CHD，新发心绞痛，致死/非致死性心衰,所有心血管事件和操作,致死/非致死性脑卒中,心血管死亡,14%,10%,14%,23%,16%,24%,氨氯地平组与阿替洛尔组相比,新发糖尿病,32%,P=0.005,P=0.0048,P=0.0007,P0.0001,P=0.0017,P值,P0.0001,P=0.12*,* 与试验提前结束，事件数未达到1150例有关,上述终点结果差别的可能解释,氨氯地平/培哚普利组更优秀的血压控制作用阿替洛尔/噻嗪类利尿剂与他汀之间的不利相互作用氨氯地平/培哚普利与他汀之间的有利相互作用氨氯地平/培哚普利降压以外的有益作用阿替洛尔/噻嗪类利尿剂降压以外的不利作用,AVALON study,Arterial wall compliance, percent change from baseline to week 8 (667 patients with hypertension and high LDL),*p0.0001 vs baseline. *p=0.0002 vs baseline. *p=0.0011 vs baseline.,American Society of Hypertension 20th Annual Scientific Session,Blood-pressure control was better early on with amlodipine/perindopril. Although levels were virtually identical by the end of the trial, the mean difference was 2.9/1.8 mm Hg through the course of the study. 氨氯地平/培哚普利组血压控制在早期更好，虽然试验结束时两组血压一致，但整个试验过程中两组血压的平均差异达到2.9/1.8mmHg。,Dr Bjrn Dahf (Sahlgrenska University Hospital, Oslo, Norway),the ASCOT results reinforce an earlier lesson from the VALUE study, that in complex patients such as those in ASCOT, a calcium antagonist should be part of the antihypertensive cocktail. In VALUE, as in ASCOT, blood-pressure control was achieved more promptly with amlodipine. ASCOT研究结果再一次强化了先前VALUE研究的结论，那就是对于象ASCOT研究中的高危患者，钙拮抗剂应该是抗高血压方案中的组成部分。正如ASCOT一样，在VALUE研究中，氨氯地平组血压得到了更加积极的控制。,Dr Franz H Messerli (St Lukes-Roosevelt Hospital, New York, NY),A calcium antagonist, together with an ACE inhibitor if needed, allows for better blood-pressure control, fewer side effects such as new-onset diabetes, less add-on medication for better persistence with antihypertensive therapy, and last but not least, a greater reduction in morbidity and mortality than with beta blockers and diuretics. 钙拮抗剂，必要时加上ACEI，比beta阻滞剂和利尿剂血压控制效果更好，副作用诸如新发糖尿病更少，联合用药更少从而有更高的降压治疗依从性，最终更多地减少发病率和死亡率。,Dr Franz H Messerli (St Lukes-Roosevelt Hospital, New York, NY),长效钙拮抗剂治疗冠心病伴高血压安全有效，证据充分,策略,循证,证据,降低心血管风险，及早控制血压达标是主导作用,长效钙拮抗剂临床应用的地位,CCB重要历程,1962年维拉帕米问世1967年硝苯地平问世1969年 Fleekenstein提出CCB概念1970s 用于心绞痛1980年用于高血压,CCB重要历程,1995年老一代、短效CCB安全性风波1993-2000大量试验确定长效CCB安全性与疗效 老年、ISH、中风、稳定心绞痛21世纪确立长效CCB在高血压治疗中的地位 ALLHAT,VALUE等大型试验对CAD/CHD病人作用得到证实ACTION, CAMELOT试验,在各类患者群可以有效控制血压 不干扰其它心血管危险因素控制血脂、血糖 有效逆转靶器官损害 与多数其它类药物合用可获得叠加或协同效应特别是氨氯地平与阿托伐他汀 建立起长效CCB为基础的联合降压治疗新模式,长效CCB控制心血管危险的贡献,钙拮抗剂为主体的治疗方案及适应症,CCB + 利尿剂 ISHCCB + -阻滞剂 CHD CCB + ACEI CHD, AS, 肾脏损害 CCB + ARBCHD, AS, 肾脏损害CCB + -阻滞剂 + 利尿剂 重度或急进型高血压CCB + ACEI + 利尿剂 ISH, DMCCB + ARB ？ + 利尿剂 ISH, DMCCB + -阻滞剂 + ACEI CHD,长效钙拮抗剂治疗冠心病伴高血压安全有效，证据充分,策略,循证,证据,降低心血管风险，及早控制血压达标是主导作用,长效二氢吡啶类钙拮抗剂临床应用的地位,长效CCB抗动脉粥样硬化的证据,循证医学需要什么样的证据？,预后终点改善与预后终点相关的替代终点 疾病生物学进程延缓 / 终止 / 逆转例如：动脉粥样斑块的稳定，斑块进展的延缓 / 终止 / 逆转 慢性心衰延缓/阻断左室重构,评估动脉粥样硬化生物学进程替代终点,颈动脉IMT（内膜中层厚度）B型超声冠状动脉斑块总负荷IVUS（血管内超声）：金标准QCA（定量冠脉造影）：不可靠,0,.,0,5,0,.,0,4,0,.,0,3,0,.,0,2,0,.,0,1,0,.,0,0,-,0,.,0,1,P,=,0,.,0,0,7,0,1,2,2,4,3,6,PREVENT：络活喜对B超测定的颈动脉内膜中层厚度（IMT）的作用,内膜中层厚度变化,(mm),冠状动脉病（CAD）患者,安慰剂,络活喜,月,颈动脉IMT的降低,治疗14周,治疗26周,治疗50周,P=0.044,与基线相比*P0.05， *P0.001,与 基 线 相 比 的 平 均 变 化(nm),*,*,*,*,*,参考文献：Stanton AV et al. J Hypertens. 1998;16(suppl 2):S25.,氨氯地平 510 mg (n=34)赖诺普利 520 mg (n=34),氨氯地平和赖诺普利对高血压患者颈动脉B型超声结果的作用,CAMELOTComparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis氨氯地平与依那普利限制血栓发生的比较研究NORMALISENorvasc for Regression of Manifest Atherosclerotic Lesions by Intravascular Sonographic Evaluation血管内超声评价络活喜逆转明显动脉粥样硬化病变,安慰剂导入(2-6 周)清洗:CCBsACEIsARBs,安慰剂,CAMELOT试验设计,确诊CAD患者 接受标准冠心病治疗*,2 年,(n=1,997),男性和女性, 年龄 30-79 岁, 经冠脉血管造影或经皮冠脉介入筛选的患者，符合以下标准:血管造影证实CAD血压正常或已得到控制的血压 (DBP 100 mmHg),发病率/死亡率研究,氨氯地平 5-10 mg,临床事件 (发病率和死亡率),依那普利 10-20 mg,Nissen SE, et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292:2217-2226.,QCA,IVUS,NORMALISE 试验设计,冠状动脉斑块IVUS研究,男性和女性, 年龄 30-79 岁, 经冠脉血管造影或经皮冠脉介入筛选的患者，符合以下标准:血管造影证实CAD血压正常或已得到控制的血压 (DBP 100 mmHg)IVUS 入选标准,安慰剂导入(2-6 wk)清洗:CCBsACEIsARBs,安慰剂,符合CAMELOT 患者,2 年,(n=274),氨氯地平 5-10 mg,斑块进展/逆转,依那普利 10-20 mg,QCA,IVUS,人群特征,确诊CAD基线血压基本正常（正常或临界）LDL基线值达到ATP-III目标充分应用冠心病有效治疗药物,他汀84.3%81.7%83.1%0.46利尿剂33.4%26.8%32.1%0.02-阻断剂78.8%74.7%74.2%0.11阿司匹林95.4%94.7%94.4%0.69血管紧张素转换酶抑制剂12.8%7.0%7.4%0.001血管紧张素受体拮抗剂2.3%1.6%1.7%0.61钙拮抗剂12.1%6.1%5.0%0.001,*Analysis of variance P value.,安慰剂(n=655),依那普利(n=673),络活喜(n=663),P 值*,CAMELOT试验治疗和伴随用药,均值 (SD)或百分比,调整至全目标剂量89.80%84.30%86.70%0.01试验药物剂量均值 (SD), mgN/A17.4 (3.7)8.6 (2.0)N/A完成试验 93.7%92.4% 93.4% 0.62,试验治疗,伴随用药(患者百分比),Nissen SF. JAMA 2004;292:2217,结果血压资料,总体血压下降均值络活喜组 - 4.8 / 2.5 mm Hg依那普利组 - 4.9 / 2.4 mm Hg安慰剂组 + 0.7 / 0.6 mm Hg,络活喜组和依那普利组与安慰剂组比较，血压下降统计学差异显著(P0.001)络活喜组与依那普利组比较，无显著性统计学差异,CAMELOT主要终点,心血管累积事件,月,0,6,12,18,24,0,0.25,0.20,0.15,0.10,0.5,安慰剂依那普利络活喜,No. at risk安慰剂655588558525488依那普利673608572553529络活喜663623599574535,19%,31%,15%,P=0.16,P=0.10,P=0.003,Nissen SF. JAMA 2004;292:2217,CAMELOT 结果亚组分析络活喜与安慰剂比较，各亚组结果一致,总体,降脂治疗 他汀无他汀年龄年龄均值,30.9%0.00316.6%23.1%,33.9%0.00216.9%24.5%4.1%0.9115.2%15.5%22.9%0.0717.2%21.9%49.3%0.00614.8%26.8%26.8%0.0317.4%23.0%42.8%0.0314.0%23.2%32.2%0.0315.0%21.4%29.6%0.0418.3%24.7%,0.5,0.75,1.0,1.5,2.0,方块大小代表在所有研究人群所占的比例 (例如, 较小的方块病人数较少).,0.25,络活喜更优,安慰剂更优,风险比 (95% CI),络活喜,安慰剂,2年事件发生率,风险降低%,P 值,NORMALISE 结果全部患者IVUS,P=0.31,P=0.001,P=0.08,粥样硬化体积百分比,全部患者基线情况：,络活喜 vs 安慰剂P=0.14依那普利 vs 安慰剂P=0.75络活喜 vs 依那普利 P=0.25,氨氯地平减缓动脉粥样硬化进展,Nissen et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292:2217-2226.,稳定性冠心病患者在已经接受