《疫2015课件MH》PPT课件.ppt

第八章主要组织相容性复合体MajorHistocompatibilityComplex MHC 1 为什么会发生排斥反应 2 这种排斥反应的发生是否与遗传背景有关 3 导致排斥反应发生的物质是什么 排斥反应的本质是免疫应答 记忆性特异性 MHC的发现 1930s开始研究 20世纪40 50年代确定小鼠近交系之间皮肤移植物的排斥主要由定位在17号染色体上的H 2基因决定H 2基因特点 在移植排斥中起主要作用 本身含多个功能相近的基因座位 形成一复合体 引入 主要组织相容性复合体 的概念 人体MHC HLA HumanLeukocyteAntigen HLA 基因或基因复合体编码产物为HLA分子或HLA抗原 TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1980 概念组织相容 组织的抗原性相似组织相容性抗原 histicompatibilityantigen 代表个体特异性的引起排斥反应的同种异型抗原 叫组织相容性抗原 也称移植抗原 主要组织相容性抗原 majorhistocompatibilityantigen 在众多的组织相容性抗原系统中 能引起强烈而迅速排斥反应的抗原系统 称为 也叫主要组织相容性系统 majorhistocompatibilitysystem MHS 主要组织相容性复合体 MajorHistocompatibilityComplex MHC 一组决定移植组织是否相容 与免疫应答密切相关 紧密连锁的基因群 MHC是受遗传控制的 代表个体特异性的主要组织抗原系统 参与器官移植排斥 免疫应答调控 MHC基因 人MHC HLA Humanleukocyteantigen 位于第6号染色体短臂 共3400kb99年10月28日在Nature杂志报道了HLA全基因序列此区域有约224个基因 分为3个区 第I区 第 区 第 区小鼠MHC H2 位于第17号染色体狗MHC DLA兔MHC RLA 人 2微球蛋白基因在15号染色体 小鼠 2微球蛋白基因在2号染色体 HLA基因 第I区经典的HLAI类基因 包括HLA A B C特点 具有明显的多态性非经典的HLAI类基因 包括HLA E F G 多态性有限第 区经典HLA 类基因 HLA DP DQ DR三个基因家族特点 具有明显的多态性抗原加工相关基因 HLA DM DO TAP LMP 等第 区血清补体成分编码基因C2 C4A C4B Bf炎症相关基因 TNF LTB MICA MICB HSP70等 12 免疫功能相关基因 血清补体成分的编码基因 C4B C4A Bf C2抗原加工相关基因 蛋白酶体 亚单位 TAP HLA DM基因 HLA DO基因 TAP相关蛋白基因非经典I类基因 HLA E HLA F HLA G炎症相关基因 肿瘤坏死因子基因家族 TNF LTA LTB转录调节基因MHCI类链相关分子 MIC 基因家族热休克蛋白基因家族 15 经典I类基因经典II类基因免疫功能相关基因其他合计ABCDRADRB1DRB3DQA1DQB1DPA1DPB1EGMICATAP21322798167271196584917936158115084402428712 MHC多态性 Polymorphism 多态性 是群体中单一基因座位存在两个以上不同等位基因的现象 截至2012年10月统计 HLA复合体等位基因总数已达到8712个MHC多态性是高等脊椎动物基因组中多态性程度最高的基因系统 多态性使得不同个体表达不同的HLAI和II类分子 MHC的遗传特点 LocationofAllelicVariationoftheMHC 17 HLA等位基因及其产物结构上的差异 抗原结合槽的氨基酸残基在组成和序列上不同 这种差异就决定了对不同病原微生物的抵抗力上 这种不同又体现在了与抗原肽结合的差异上 亲和力和特异性 这种多态性能防止快速进化的病原微生物针对宿主的攻击 保护生物群体的生存 单体型 haplotypes 遗传 连锁在一条染色体上的各基因位点组合称为单体型 MHC的遗传特点 共显性表达 一对等位基因的两个成员在杂合体中都表达的遗传现象等位基因的非随机性表达 DRB1 0901 0 1 15 6 DRB1 0701 0 6 21 9 连锁不平衡 HLA连锁不平衡 DRB1 0901DQB1 0701 3 4 11 3 MHC抗原结构 MHCI类抗原 异源双聚体重链 链 轻链 2m MHCI类分子结构 1 2 肽结合区域 3 与CD8分子结合 功能 2m缺失重链不能表达在细胞膜上 MHCI类分子结构 MHCII类抗原 异源双聚体 链 链 MHCII类分子结构 1 1 肽结合区域 2 CD4分子结合 功能 MHCII类分子结构示意图 MHC结合的分子 MHCI类抗原 结合抗原多肽 8 10个氨基酸 TCR CD8分子 杀伤细胞抑制性受体MHCII类抗原 结合抗原多肽 13 18个氨基酸 TCR CD4分子 MHC分子与抗原肽的相互作用 锚定位 抗原肽上能与HLA分子凹槽相结合的特定部位 锚定残基 锚定位上的氨基酸残基 抗原多肽与MHCI类分子的结合 HLAI类分子 两端封闭 容纳的抗原肽为8 10aa V 与MHCI类分子结合的肽的构象 抗原多肽与MHCII类分子的结合 MHCII类分子 两端开放 容纳的抗原肽为13 17aa ClassIMHC ClassIIMHC 生理状态下 peptide MHC分子结合非常稳定 Kd 10 6 抗原竞争T细胞 HLA分子的细胞分布 I类抗原 分布于所有有核细胞II类抗原 分布于B细胞 单核巨噬细胞 树突状细胞 胸腺上皮细胞 活化的T细胞 MHC分子的组成和结构 HLA分子的功能 一 作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答MHC限制性 MHCrestriction 指T细胞对抗原肽和自身MHC分子进行双重识别 即T细胞只能识别自身MHC分子提呈的抗原肽 Zinkernagel Doherty 1996 NobelPrize 41 CD8 细胞 CD4 细胞 MHC抗原介导内源性和外源性抗原的提呈 内源性抗原的加工提呈过程 外源性抗原的加工提呈过程 抗原被内吞水解成多肽MHCII与Ii结合水解形成MHCII CLIP复合物 MHCII类分子与抗原多肽形成复合物 Ii Ia associatedInvariantchain 非多态性的分子伴侣 Chaperone 与MHCII类抗原形成复合物 参与MHCII类抗原的装配和转运 防止II类分子复合物到达内体前 肽与肽结合槽结合引导II类分子复合物进入内体抑制蛋白酶水解CLIP ClassIIassociatedinvariantchainpeptide 结合MHCII类抗原的活性片段 HLA DM 非多态性的MHC样蛋白 催化CLIP分子与MHCII类分子解离 利于抗原多肽与MHCII类分子形成复合物 非典型MHCII类分子位于内体 溶酶体 MHC与肽直接结合 T CELLACTIVATION 阳性选择阴性选择 介导T细胞在胸腺的分化 阳性选择 与上皮细胞表面MHC 肽有效结合的双阳性细胞继续发育为单阳性细胞 CD4 或CD8 未与上皮细胞表面MHC 肽有效结合的双阳性细胞发生程序性细胞死亡 大部分 阳性选择保证T细胞获得在识别中的自身MHC限制性 阴性选择 与胸腺巨噬细胞 树突状细胞表面MHC 自身肽高亲和力结合的细胞 克隆清除 克隆无能与胸腺巨噬细胞 树突状细胞表面MHC 肽中 低亲和力结合及不结合的细胞 成熟T细胞阴性选择保证了T细胞对自身抗原的耐受性 决定疾病易感性的个体差异构成种群基因结构的异质性 非洲猎豹cheetah MHC多态性有限 易感染各种病毒 二 作为免疫调节分子参与固有免疫应答编码炎症相关基因和补体 参与炎症反应 病原体杀伤调控NK细胞功能 MHCI类样分子 非MHC复合体编码CD1分子 CD1a CD1b CD1c CD1d CD1e参与非多肽类抗原的提呈 脂类糖脂类抗原 CD1家族在结构上与MHCI类分子相似 HLA与临床医学 器官移植HLA分子的异常表达与临床疾病肿瘤细胞HLAI类分子表达下调胰岛素依赖性糖尿病 胰岛 细胞表达HLAII类分子HLA与疾病关联 MHC与疾病的关联 亲子鉴定检测自身反应性T细胞 MHC 抗原多肽 MHC基因转染肿瘤细胞肿瘤疫苗 61 MHC检测方法血清学分型技术 Serologicaltissuetyping 微量细胞毒实验 HLAI类 类的DR DQ 62 细胞学分型技术混合淋巴细胞培养 Mixedlymphocytereaction MLR MHC 类的DP 63 DNA分型技术RFLP restrictionfragmentlengthpolymor