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3P97的使用说明 3P97软件的组成 一 3P87 新版 二 生物等效性和生物利用度程序三 吸收动力学计算程序 ERAP 四 尿药排泄累积药量 时间数据计算药动学参数程序 UPK 生物等效性和生物利用度程序 本程序主要用于世界各药品管理机构 包括我国药品审评中心 公认的标准两阶段 period 2 2交叉设计 cross overdesign 估算和评价生物利用度有关药动学参数和确定受试品与参比品是否是生物等效性 包括 输入原始血药浓度时间数据 用非房室模型法估算动力学参数 梯形法估算AUC 进行生物利用度及生物等效性评价 直接输入药动学参数 如AUC Cmax Tmax 进行生物等效性评价 对其它药效学指标进行生物等效性评价 吸收动力学计算程序 ERAP 以血药浓度 时间数据 通过计算 判定吸收速度是零级还是一级 和计算出吸收速度常数 有两种算法供选择 1 房室模型法 a 一室模型 Wagner Nelson法 b 多室模型 Loo Riegelman法 2 反卷积法 DeconvolutionMethod 尿药排泄累积药量 时间数据计算药动学参数程序 UPK 尿药排泄累积药量 时间数据计算药动学参数程序 UPK 3P87 新版 功能 判断房室模型 计算药物动力学参数非房室模型统计距的计算本说明主要讲述这一部分的应用 前提 对于血药浓度取样点的要求 对于非静脉注射给药 一室模型不少于五个 二室模型不少于八个 三室模型不少十一个不同时刻的血药浓度数据 对于静脉推注给药和静脉滴注给药滴完药以后 一室模型不少于四个 二室模型不少于五个 三室模型不少于九个不同时刻的血药浓度数据 基本操作过程 一 主数据的确定二 调用3P87 出现主菜单 1 输入或修改数据2 用主数据计算药代动力学参数3 对多组数据进行批处理计算4 由用户指定算法和条件计算药代动力学参数5 输出计算结果6 用简化系统计算药代动力学参数7 药代动力学房室模型的图示和说明8 退出3P87程序 一 主数据的确定 如果一个剂量组有几个个体 主数据是指浓度数据的均数或中位数 或用户认为最具代表性的浓度数据 一般来说 对静脉注射给药的数据用均数或中位数比较合适 对于非静脉注射给药可考虑用实测点多的数据为主数据 目的是在计算个体数据时 可参考主数据的计算结果 选定房室数和权重进行计算 概念 均数中位数 二 3P97的调用 mainmenu主菜单1 inputormodifydata输入或修改数据putationformeanc tdataorselectionofmodels用主数据计算药代动力学参数putationforbatchorgroupsofc tdata对多组数据进行批处理计算4 algorithmsandconditionsspecifiedbyuser指定算法和条件计算药代动力学参数5 outputofcomputedresults输出计算结果6 definitionofpharmacokineticmodels药代动力学房室模型的图示和说明7 simplifiedparametersestimationsystem用简化系统计算药代动力学参数8 exit退出3P87程序 1 inputmenu 输入或修改数据菜单 1 inputdata输入数据2 modifytitlefile修改标题文件3 modifyconcentration timedata修改浓度 时间数据4 appendsubjectsorgroups添浓度 时间数据5 deletesubjectsorgroups删除浓度 时间数据6 listingofinputdataonscreen显示输入的数据7 listingofdataatprinter打印输入的数据8 exitorbacktomainmenu返回主菜单 1 1输入数据 1 drugorfilename药名或文件名2 experimentalsubject实验对象3 researchunit研制单位4 date日期5 experimenter实验者6 operater计算者7 sensitivity测定灵敏度8 concentrationunit浓度单位9 precision测定精密度 cv 10 Unitoftime时间单位11 Unitofdose给药剂量单位注意 每输完一项 数字或文字 都要按回车键 ENTER键 1 8 10 11是必填项 1 2输入给药途径 1 i v injection静脉推注2 i v infusion静脉滴注3 extravenous非静脉给药 1 3输入剂量组数numberofdosagegroups1 4输入各剂量组的个体数目 剂量和静脉滴注时的滴注时间numberofsubjects dose infusiontime当上述数据输入完成后 程序自动以用户输入的药名或文件名中前八个英文字母加后缀 TIT形成标题文件 存入当前盘 以后可随时使用 1 5输入浓度 时间数据 1 输入各剂量组的主数据供选择模型 算法 权重用2 输入各剂量组内各个体的浓度 时间数据 用户想对每个个体都逐一计算各种模型 可将个体数据按主数据输入 输入完所有浓度 时间数据后 程序自动以用户输入的药名或文件名中前八个英文字母加后缀 INP形成浓度 时间数据文件 存入当前盘 以后可随时调用 其他 修改标题文件修改浓度 时间数据增添浓度 时间数据1 增添新剂量组2 在某剂量组内增添个体数据3 返回输入菜单删除浓度 时间数据1 删除一个剂量组的全部数据2 删除一个剂量组中的一个个体数据3 返回输入菜单 几个概念 数据的序号 DataNo 主数据号 Main 个体序号 Subject 给药途经 RouteofAdministration 剂量 Dose 数据的点数 NumberofPairs 2 计算药代动力学参数 mainmenu主菜单1 inputormodifydata输入或修改数据putationformeanc tdataorselectionofmodels用主数据计算药代动力学参数putationforbatchorgroupsofc tdata对多组数据进行批处理计算4 algorithmsandconditionsspecifiedbyuser指定算法和条件计算药代动力学参数5 outputofcomputedresults输出计算结果6 definitionofpharmacokineticmodels用简化系统计算药代动力学参数7 simplifiedparametersestimationsystem药代动力学房室模型的图示和说明8 exit 2 1用主数据进行计算 在主菜单中选择2 输入文件名自动计算 计算时 程序首先判别正在计算的数据是符合线性还是符合非线性动力学模型 如符合线性动力学模型 则分别计算出九种情况的结果 一 二 三房室各用1 1 C 1 C C三种权重 如符合非线性动力学模型 则计算出三种情况的结果 一房室三种权重 2 2批处理的计算 在主菜单中选择3 输入文件名 屏幕被分为左右两栏 选择模型用户可根据屏幕右栏中显示的十五种模型 根据主数据所得模型结果键入所选模型前面的数字即可 选择权重用户可根据屏幕右栏中显示的三种权重 键入所选权重前面的数字即可 2 3指定算法和条件的计算 1 文件名 2 要计算的数据号用户要了解数据号 可以用输入菜单的第七项打印出清单 3 存入计算结果的记录号屏幕提示该号应大于已存有结果的记录号 因此用户键入的数字一般应大于已存有结果的记录号的数字 除非用户想用新算出的结果替换原有的结果 4 选择算法根据屏幕右栏中显示的四种方法 键入所选方法前面的数字 5 选择模型根据屏幕右栏中显示的十五种模型 键入所选模型前面的数字 6 给定收敛精度例如取0 001或0 01 7 确定初值选择方法按屏幕右栏显示的三种方式由用户指定 3 计算结果的输出 mainmenu主菜单1 inputormodifydata输入或修改数据putationformeanc tdataorselectionofmodels用主数据计算药代动力学参数putationforbatchorgroupsofc tdata对多组数据进行批处理计算4 algorithmsandconditionsspecifiedbyuser指定算法和条件计算药代动力学参数5 outputofcomputedresults输出计算结果6 definitionofpharmacokineticmodels药代动力学房室模型的图示和说明7 simplifiedparametersestimationsystem用简化系统计算药代动力学参数8 exit退出3P87程序 在主菜单中键入数字5调出输出程序 即出现输出菜单 outputmenu 1 routineprintout常规打印输出2 displayindividualdata显示个体数据计算结果3 correlationplotanderrorscattergram绘制相关图及散点图4 printingofcontainsinoutputfiles打印输出文件清单5 exittomainmenu返回主菜单 3 1常规打印输出 1 打印标题文件2 打印供选择模型用的计算结果3 打印批处理的结果4 打印用户指定计算的结果5 打印个体数据的计算结果6 打印统计矩的结果7 返回输出菜单 关于打印供选择模型用的计算结果有以下点 1 拟合优度比较表表中列出记录号 组号 权重 房室数及以下内容 加权残差平方和 WSS 相关系数 R 确定系数 R R 1 WSS LYY 拟合优度值 SQR WSS N P SQR A 表示开A的平方 N是浓度 时间数据点数 P是参数个数 最大绝对误差 MAE 最大相对误差 MRE AIC N LN WSS 2PLN A 表示取A的自然对数 P是参数个数游移检验 RunTest 是各点实测浓度与计算浓度差值正负号变化的次数 2 拟合曲线图将九种情况 一 二 三房室各加1 1 C 1 C C权 的计算结果用C T曲线及LN C T曲线表示 3 F检验各种权重下两种房室模型之间的F值和P值 4 统计矩计算结果 AUC AUMC MRT VRT 说明1 关于房室数的选择可根据F检验和AIC值选择房室数 对于相同的权 当F检验有显著意义 P0 05 时 则取房室数少者为宜 说明2 关于权重的选择如何选择权重 至今意见不一 以下几点意见可供参考 首先比较拟合优度值 Goodnessoffit 数值越小越好 如数值相等或相近 再同时结合最低检测浓度 参考最大绝对误差和相对误差 一般说来 权重为1时 最大绝对误差较小 对高浓度数据部份拟合较好 有利于计算表观分布容积及生物利用度 权重为1 C C时 最大相对误差较小 对低浓度数据部份拟合较好 有利于计算消除相半衰期 权重为1 C时 通常能兼顾高低浓度两部份数据 但最大绝对误差及相对误差往往并非最小 几个概念 加权残差平方和 WSS 相关系数 R 确定系数 R R 1 WSS LYY 拟合优度值 SQR WSS N P SQR A 表示开A的平方 N是浓度 时间数据点数 P是参数个数 最大绝对误差 MAE 最大相对误差 MRE AIC N LN WSS 2PLN A 表示取A的自然对数 P是参数个数游移检验 RunTest 是各点实测浓度与计算浓度差值正负号变化的次数 生物等效性和生物利用度程序 一 生物等效性和生物利用度程序的主菜单1 输入药动学参数 InputPKparameters AUC Cmax Tmax 2 用主菜单第一项功能输入的药动学参数进行生物等效性分析 BioequivalenceAnalysisofPKparametersfileinputin1 3 输入浓度 时间数据建立文件 InputConcentration Timedataandcreateadatafile 4 对主菜单第三项功能建立的浓度 时间数据文件进行估算 EstimationofConcentration Timedatafile 5 实例示范 ExampleFrom Textbooks Monographs S CChow J PLiu 6 返回3p97主控程序 1 输入药动学参数 当用户选择主菜单功能 1 后 出现7个可供选择的参数 即AUC 0 n AUC 0 inf Cmax Tpeak Ke T1 2Ke Other 括号代表积分的时间域 是从零时至第n个时间点还是无限时 其它 other 可用于计算药效学指标的生物等效性分析 随后用户可根据屏幕提示依次输入受试对象数 Subjectnumbers 参数值及给药阶段 period 1或2 修改数据 y n 和数据文件名 程序按照输入文件名 自动建立后缀为 bio 的数据文件 2 生物等效性分析 当用户选择主菜单功能 2 后 屏幕提示输入文件名 即用户在功能 1 中输入的文件名 输入后屏幕显示以下生物等效性评价结果 其中包括两部分如下 方差分析表 注明参数名称 数据已经对数转换 方差表包括变异来源 Source 平方和 Sumofsquares 自由度 DF 均方 Meansquares F值 Fvalue 和P值 Pvalue 对于F检验有统计意义的用黄色提示 一般说来受试对象间常常有显著意义的差异 这对受试对象数的估计有一定提示 Schuirman双单侧检验和90 置信区间法的分析结果 包括双单侧检验的参数 参比品和受试品的均数 判断下限t 检验的T值是 或 自由度的单侧t值 以及上限t 检验的T值是 或 单侧t值 如有统计意义时以红色显示 90 可信区间的下限和上限 最后显示受试品与参比品是否生物等效的文字结论 3 输入浓度 时间数据建文件 当用户选择主菜单功能 3 后 程序进入生物等效性的浓度时间输入程序 本程序的使用方法和3p87程序基本相同 但是按照标准两阶段 period 2 2交叉设计 必须按照屏幕提示按受试对象顺序输入数据 必须准确地输入每个受试对象的给药阶段 period 1或2 然后程序自动生成后缀为 BIT 的标题文件 和后缀为 BNP 的浓度时间数据输入文件 二 生物等效性分析菜单 ANALYSISOFBIOEQUIVALENCE 包括以下内容 1 输入浓度 数据文件名并估算动力学参数 InputConcentration TimedatafileandEstiamtionofParameters 2 屏幕显示方差分析和双单侧检验 DisplayFTestandTwotwoOne sidedtestsProcedure 3 屏幕显示指定个体的浓度 时间数据和曲线 DisplayIndividualsubjectConcentration Timedataandcurve 4 打印浓度时间数据及药代动力学参数估算值及其均数和标准差 PrintoutC TdataandEstimatedParametersonPrinter 5 返回主菜单 ReturntoMainmenu 1 输入浓度 数据文件名并估算动力学参数 当用户选择二级菜单功能 1 后 程序提示输入用户欲进行生物等效性或生物利用度评价的浓度时间数据文件名 后缀为 BNP 首先计算受试品及参比品的浓度时间数据的均数 标准差和变异系数 显示两制品各时间点浓度均数和标准差图形 误差柱线 需要时可以通过键入 Shift PrintScreen 键在打印机输出 接着屏幕显示方差分析表 双单侧检验 等效法评价的各种统计参数 以及两制品是否生物等效性的结论文字 2 屏幕