生物药物概述

生 物 制 药,总学时： 32课时理论课： 20课时实验课： 12课时学 分： 2,刘鹏E-mail: 464724399手 机参考书目,1.生化制药学，林元藻等编，人民卫生出版社；2.生物技术制药，熊宗贵主编，高等教育出版社；3.生物制药技术，郭勇主编，轻工出版社；4.现代生物制药工艺学，齐香君主编，化学工业出版社；5.生物技术药物，马大龙主编，科学出版社；6.最新生化药物制备技术，李良铸等编，中国医药科技出版社7.生物制药理论与实践，梁世中主编，化工出版社。8.生物制药工艺学,吴梧桐主编,中国医药科技出版社.,本书内容,基础部分（2个课时）： 概念；发展史；分类；特点技术部分（16个课时） ： 生物材料与生物活性物 ；微生物；分离工程技术（萃取，固相析出，吸附分离，层析，离子交换，离心，亲和纯化，膜分离，制备高效液相）品种部分与复习（2个课时） ：,第一章生物药物概述,第一章 生物药物概述 (Introduction of Biopharmacentics),基本概念生物药物发展史生物技术发展简史生物药物的性质和分类生物药物的研究发展趋势,中国的三大药源,生物药物：利用生物体、生物组织或其成分、综合应用多门学科的原理和方法进行加工、制造而成的一大类药物。广义的生物药物包括： 1.从动物、植物、微生物和海洋生物中制取的各种天然生物活性物资。 2.人工合成或半合成的天然物质类似物,中国药典2010版中国药典分为1部、2部和3部：药典1部为中药；药典2部为化药；药典3部为生物制品2015版中国药典分为1部、2部、3部和4部：药典1部为中药；药典2部为化药；药典3部为生物制品；药典4部为附录和辅料药典3部收载生物制品，2005首次将生物制品规程并入药典。,第一章 生物药物概述 (Introduction of Biopharmacentics),基本概念生物药物发展史生物技术发展简史生物药物的性质和分类生物药物的研究发展趋势,生物药物的发展史,公元前597年就有麴（曲）的使用记载。公元4世纪，就有用海藻（含碘）酒治疗瘿病（地方性甲状腺肿）的记载。孙思邈（公元581-682年）首先用含维生素A丰富的羊肝治疗“雀目”（一种眼疾）。神农用羊靥（包括甲状腺的头部肌肉）治疗甲状腺肿，用紫河车（胎盘）作强壮剂，用蟾酥治创伤。早期的生物药物多数来自动物脏器，有脏器制剂之称。,生物药物的发展史历史,20世纪20年代，纯化胰岛素、甲状腺素、多种维生素等开始用于临床或保健。40-50年代发现和提纯了肾上腺皮质激素和脑垂体激素。 50年代开始应用发酵法生产氨基酸类药物。60年代酶类药物得到广泛应用。 生物制品方面，14世纪末，法国巴斯德创制了狂犬病疫苗，1796年英国医生琴纳发明了预防天花的牛痘疫苗。到了20世纪中期，疫苗种类日益增加。所以，人类利用生物药物的历史相当悠久。,生物药物的发展史现状,目前生化药物已有近600种。还有100多种临床诊断试剂。我国生化药物的发展也十分迅速，并独创一些新品种。如天花粉蛋白（中期引产药），人工牛黄（感冒药的主要成分，天然牛黄是牛的胆结石）,生物药物的发展史现状,从20世纪80年代开始，利用基因工程开发生物药物已经成为一个重要的发展方向，已经上市的有人胰岛素（1982）、人生长素（1987）、干扰素（1987）、乙肝疫苗（1987）等等。 应用酶工程技术、细胞工程技术和基因工程技术生产抗生素、氨基酸和植物次生代谢产物也已步入产业化阶段。,第一章 生物药物概述 (Introduction of Biopharmacentics),基本概念生物药物发展史生物技术发展简史生物药物的性质和分类生物药物的研究发展趋势,传统生物技术阶段近代生物技术阶段现代生物技术医药生物技术的新进展医药生物技术发展展望,传统生物技术阶段,古代的酿造技术1680年出现了显微镜，了解到微生物的存在。19世纪末到20世纪30年代，陆续出现了许多产品，包括乳酸、酒精、丙酮、丁醇、柠檬酸、淀粉酶等的工业发酵。它们大多数属于嫌气发酵或表面培养，生产设备要求不高；同时这些产品化学结构较为简单，属于微生物的初级代谢产物,近代生物技术阶段,20世纪40年代初，青霉素的提取、生产，从表面培养生产到通气搅拌的沉没培养生产，给发酵工业带来了革命性的变化。之后，链霉素、金霉素、红霉素等抗生素相继问世，兴起了抗生素工业，同时促进了其他发酵产品的发展。50年代的氨基酸发酵工业。60年代的酶制剂工业,近代生物技术阶段,特点：产品类型多，包括了生物体的初级产物（氨基酸、有机酸、多糖、酶），还有次级代谢产物（抗生素等）、生物转化、酶反应等产品。生产技术要求高，发酵过程是在纯种、无菌条件下进行，多数是需氧发酵。生产设备规模巨大。技术发展速度快。,现代生物技术,1953年Crick和Waston提出了DNA双螺旋结构模型；1973年Boyer和Cohen建立了重组DNA技术；1975年英国的Milstein和Kohler建立了单抗技术；1982年基因工程产品的胰岛素和动物疫苗投放市场；1990年美国批准第一个体细胞基因治疗方案；1997年英国培养出第一只克隆羊多莉；1998年美国批准爱滋病疫苗进行人体试验；2000年人类基因组“工作框架图”的完成。现代生物技术是以重组DNA技术为核心的一个高技术综合体系。,医药生物技术的新进展,基础研究不断深入新产品不断出现新技术、新试剂不断出现新型生物反应器和新分离技术不断出现,基础研究不断深入,人类基因组的研究 1990年启动的人类基因组计划（HGP）及其后继开展的人类后基因组计划是人类科学史上认识自身的伟大科学工程，与阿波罗登月计划、曼哈顿原子计划，并称人类20世纪科学史的三大工程。人类基因组计划就是解读人的基因组上所有的基因。人类基因组指人体DNA分子所携带的全部遗传信息，由23条染色体组成，有30亿（3109）个核苷酸对,基础研究不断深入,2000年6月26日美、英、日、法、德、中6国合作的国际人类基因协作组宣布已完成人类生命的蓝图人类基因组的“工作框架图”，成为人类基因组计划进展的一个重要里程碑。2001年2月，Nature和Science分别发表国际人类基因组合作计划协作组和美国塞莱拉公司同时公布的人类基因组图谱，预示着经过多国科学家11年的合作研究，一场以排列人类基因组DNA全序列的“结构基因组”的研究阶段基本完成。,基础研究不断深入,科学家研究发现，人类共有3-4万个基因，这比以前预测的10万个要少得多。人类和许多低等生物如果绳、线虫、酵母等也“共享”许多基因，地球上人与人之间99.99%的基因密码是相同的。,基础研究不断深入,2003年4月14日，6国首脑共同宣布：人类基因组序列绘制成功。从此，基因组研究进入以破译、解读、开发基因组功能信息为主要研究内容的新阶段，即转入对基因组功能的研究，也即所谓的“后基因组学”。或者说由结构基因组向功能基因组学的过渡。,基础研究不断深入,基因组学的研究对医疗保健领域的影响巨大，已经证实，人类所有疾病都能在基因水平上找到原因。目前，一些重要的遗传病基因已被分离并测序，从而遗传诊断、遗传修饰、基因治疗将成为事实。,新技术、新试剂不断出现,细胞移植技术用于骨髓移植、治疗白血病、免疫缺陷、淋巴病、再障性贫血及放疗、化疗后的肿瘤病人。基因治疗，从治疗单基因缺陷的遗传病，扩展到治疗非单基因遗传病。,新技术、新试剂不断出现,1990年，首次用人体腺苷酸脱氨酶（ADA）基因来治疗严重联合免疫缺陷症（SCID），效果良好。现在已快速扩展到对癌症、爱滋病、乙肝、心血管疾病等严重疾病的治疗。,新技术、新试剂不断出现,生物试剂的开发单抗试剂已超过100多种。不但用于基础研究，还用于诊断、体内显像定位、食品和环境检测、体内治疗和导向治疗；还可利用单抗进行亲和层析，高效地纯化天然基因的工程基因。荧光抗体法、化学发光免疫检测技术、DNA探针和PCR等先进的分子生物学检测技术的建立，大大提高了诊断方法的敏感性和特异性，促进诊断试剂的发展。,医药生物技术发展展望,21世纪是生物技术大规模产业化、对人类作出更大贡献的时期，生物技术药物将与化学药物、中药形成三足鼎立，有效地为人类健康服务,医药生物技术发展展望,1. 利用新发现的人类基因，开发新型药物。 2. 新型疫苗的研制3. 活性蛋白、多肽的研究。 4.海洋生物的开发与应用5.转基因动物的开发应用，转基因药材的产生6.诊断技术的发展,生物制药的重点研究方向,应用基因工程、酶工程、发酵工程及细胞工程技术研究开发各类新型药物；应用现代生物技术改造传统制药工业。,生物制药工艺学的性质与任务,性质：是一门从事各种生物药物的研究、生产和制剂的综合性应用技术科学。任务： 1.生物药物的来源及其原料药物生产的主要途径和工艺过程； 2.生物药物的一般提取、分离、纯化、制造原理和生产方法； 3.各类生物药物的结构、性质、用途及其工艺和质量控制。,第一章 生物药物概述 (Introduction of Biopharmacentics),基本概念生物药物发展史生物技术发展简史生物药物的性质和分类生物药物的研究发展趋势,生物药物的特性、分类和用途,生物药物的特点与要求生物药物的分类生物药物的用途,A：药理学特性 1） 药理活性高 2）针对性强疗效可靠特点 3）毒副作用较少，营养价值高 4）生理副作用常有发生 B理化特性 1）其有效成分在生物材料中浓度都很低杂质的含量相对比较高，分离纯化工艺很复杂 2）生物活性物质组成结构复杂、稳定性差 3）生物材料易染菌、腐败 4）生物药物制剂的特殊要求：常常以注射给药，必须符合优质产品规范，即GMP质量管理规范，对制品的均一性有效性稳定性等有严格的要求,生物药物的特点,生物药物的特点与要求要求,1.必须有严格的制造管理要求（GMP）质量管理要求；2.对制品的有效期、贮存条件、使用方法必须做出明确规定；3.对有效成分应拟定其生物活性检测方法；4.对制品的均一性、有效性、安全性和稳定性等都有严格要求。,生物药物的特点与要求新药研究内容,1.工艺路线、质量标准、临床前药理及临床研究；2.理化性能、纯度、检验方法、药理、毒理、药动学、处方、剂量、剂型、生物利用度、稳定性等。,强调：生化制品：进行热原、异性蛋白、过敏试验。生物制品：对菌种的抗原性、免疫原性、毒性、基因的稳定性、制品的安全性、有效性、稳定性、保存条件等进行研究。,生物药物的分类,基因工程药物基因药物天然生物药物 微生物药物 天然生化药物医学生物制品,基因工程药物,细胞因子干扰素类细胞因子白介素类和肿瘤坏死因子造血系统生长因子类生长因子类重组多肽与蛋白质类激素心血管病治疗剂与酶制剂重组疫苗与单抗制品,基因药物,重组目的DNA片段重组疫苗反义药物核酶,天然生物药物 微生物药物,生物合成药物：由微生物代谢所产生的药物和必须利用微生物转化反应共同完成的半合成药物。主要包括抗生素类和一些经生物合成的维生素类、氨基酸类等。抗生素：由生物（包括微生物、植物和动物）在其生命过程中所产生的一类在微量浓度下就能选择性抑制它种生物或细胞生长的次级代谢产物。,天然生物药物天然生化药物,氨基酸类药物多肽和蛋白质类药物酶与辅酶类药物核酸类药物多糖类药物脂类药物细胞生长因子与组织制剂,天然生化药物氨基酸类药物,（1）个别氨基酸制剂，如谷氨酸用于肝昏迷、神经衰弱和癫痫；胱氨酸用于抗过敏、肝炎及白细胞减少症。（2）复方氨基酸制剂 a.水解蛋白注射液。 b.复方氨基酸注射液。 c.要素膳。,天然生化药物多肽和蛋白质类药物,（1）多肽药物，主要有多肽激素和多肽细胞生长调节因子，如催产素、促皮质素(ACTH)和表皮生长因子(EGF)。（2）蛋白类药物 a.单纯蛋白质，如人白蛋白、丙种球蛋白、胰岛素。 b.结合蛋白类，包括糖蛋白、脂蛋白、色蛋白等。,天然生化药物酶与辅酶类药物,（1）助消化酶类（2）消炎酶类（3）心血管疾病治疗酶（4）抗肿瘤酶类（5）其他，如超氧化物歧化酶(SOD)用于治疗类风湿性关节炎和放射病等，青霉素酶可治疗青霉素过敏。辅酶类药物，多种酶的辅酶或辅基成分具有医疗价值，如辅酶、辅酶等广泛用于肝病和冠心病的治疗。,天然生化药物核酸类药物,（1）具有天然结构的核酸类药物，包括RNA、DNA 、核苷、核苷酸、多聚核苷酸。（2）核酸类结构改造药物，它们是目前人类治疗病毒、肿瘤、爱滋病的重要药物。,天然生化药物多糖类药物,来源包括动物、植物、微生物和海洋生物，它们在抗凝、降血脂、抗肿瘤、增强免疫功能和抗衰老方面具有较强的药理作用,肝素,天然生化药物脂类药物,（1）磷脂类（2）多价不饱和脂肪酸和前列腺素 脑黄金（3）胆酸类（4）固醇类（5）卟啉类,生化制药细胞生长因子与组织制剂,（1）细胞生长因子，是在体内对动物细胞的生长有调节作用，并在靶细胞上具有特异受体的一类物质，为多肽或蛋白质。（2）组织制剂，指将动植物组织经过加工处理、制成符合药品标准并具有一定疗效的制剂。,生物药物的分类-生物制品,1预防用制品 （1）疫苗：由病毒、立克次氏体或螺旋体制成的，如乙肝疫苗。 （2）菌苗：由细菌制成的，如卡介苗。 （3）类毒素：由细菌外毒素经甲醛脱毒而保留其抗原性的，如白喉类毒素。2治疗用制品 （1）特异性治疗用制品，如狂犬病免疫球蛋白。 （2）非特异性治疗用制品，如白蛋白。3诊断用制品，主要指免疫诊断用品，如结核菌素及多种诊断用单克隆抗体。,生物药物的用途,作为治疗药物作为预防药物作为诊断药物用作其他生物医药用品,生物药物的用途-作为治疗药物,用于常见病、多发病和危害人类健康最严重疾病的治疗。按药理作用可划分为十二大类，包括：1内分泌障碍治疗剂，如胰岛素、生长素和甲状腺素。2维生素类。3中枢神经系统药物，如L-多巴、人工牛黄。4血液和造血系统药物，如抗贫血药（血红素）、抗凝药（肝素）等。,生物药物的用途-作为治疗药物,5呼吸系统药物，如平喘药（PGE）、镇咳药（鸡胆、蛇胆）。6心血管系统药物，如抗高血压药（激肽释放酶）、降血脂药（弹性蛋白酶）、冠心病防治药物（硫酸软骨素A）。7消化系统药物，如助消化药（胰酶）、溃疡治疗剂（胃膜素）。8抗病毒药物，如阿糖腺苷、干扰素等。,生物药物的用途-作为治疗药物,9抗肿瘤药物，如阿糖胞苷、天冬酰胺酶、白介素-2等。10抗辐射药物，如SOD.11计划生育药物，如PGE.12生物制品类治疗药，如各种人血免疫球蛋白、抗毒素和抗血清。,生物药物的用途作为预防药物,常见的预防药物有菌苗、疫苗、类毒素及冠心病防治药物,生物药物的用途作为诊断药物,1免疫诊断试剂2酶诊断试剂3器官功能诊断药物4放射性核素诊断药物5诊断用单克隆抗体,生物药物的用途用作其他生物医药用品,1生化试剂2生物医学材料3营养保健品及美容化妆品,第一章 生物药物概述 (Introduction of Biopharmacentics),基本概念生物药物发展史生物技术发展简史生物药物的性质和分类生物药物的研究发展趋势,生物药物的研究发展前景,资源的综合利用与扩大开发大力发展现代生物技术医药产品从天然存在的生理活性物质寻找新药应用化学方法和蛋白工程技术创制新结构药物中西结合创制新型生物药物,生物药物的研究发展趋势资源的综合利用与扩大开发,（一）脏器综合利用（二）血液综合利用（三）人尿综合利用 扩大开发新资源，如海洋生物、昆虫、毒蛇和低等生物的开发利用。,生物药物的研究发展趋势大力发展现代生物技术医药产品,1应用现代生物技术研究开发新药。2改造、替代传统制药工业技术并使之发生重大变革。3加快医药生物技术产品的产业化规模和速度。,生物药物的研究发展趋势应用化学方法和蛋白工程技术创制新结构药物,1 化学合成法生产简单天然活性物质，或经结构改造使其形成新化合物。2 修饰或改造编码目的蛋白的DNA序列，结合基因克隆技术获取人工蛋白质类药物。,HGP(Human Genome Project),人类基因组计划,HGP大事记,1990年10月 被誉为生命科学“阿波罗登月计划”的国际人类基因组计划启动。 1998年5月 一批科学家在美国罗克威尔组建Celera遗传公司，目标是投入3亿美元，到2001年绘制出完整的人体基因图谱，与国际人类基因组计划展开竞争。 10月23日 美国国家人类基