赫赛汀辅助治疗HERAlm

HERA (BO16348)研究进展,HERA 研究历程,1. Piccart-Gebhart MJ, et al. 2005; 2. Smith I, et al. 2007; 3. Suter TM, et al. 2007；4. Procter M,et al.2010; 5. Gianni L, et al. 2011,DFS, 无病生存期 OS, 总生存期ESMO，欧洲肿瘤内科学会 Lancet Onco，柳叶刀肿瘤NEJM, 新英格兰医学杂志 JCO, 美国临床肿瘤学杂志St Gallen，圣加仑 ASCO, 美国临床肿瘤学会,研究背景,HERceptin Adjuvant (HERA)是一项多中心、随机化、三臂对照研究，比较赫赛汀治疗1年、2年及不使用赫赛汀对于已完成辅助化疗的HER2阳性原发性乳腺癌患者的疗效和安全性 。,Gianni L, et al. Lancet Oncol. 2011 Mar;12(3):236-44,研究设计,Gianni L, et al. 2011; Smith I, et al. 2007; Piccart-Gebhart MJ, et al. 2005,EBC, 早期乳腺癌 CT, 化疗 RT, 放疗,HERA: 关键入组标准,组织学确认的、已完全切除的浸润性乳腺癌经中心确认HER2过表达（IHC 3+）或扩增（FISH+）淋巴结阳性或（前哨）淋巴结阴性但 T1c已完成4个周期的获批辅助或新辅助化疗（新）辅助化疗和放疗完成后的基线LVEF 55%（ECHO或MUGA检查）激素受体状况已知,Piccart-Gebhart MJ, et al. N Engl J Med.2005;353:1659-72,IHC, 免疫组织化学 FISH, 荧光原位杂交 LVEF, 左心室射血分数ECHO, 超声心动图 MUGA, 放射性核素心室造影,HERA: 研究终点,主要终点DFS赫赛汀治疗1年 vs 观察组赫赛汀治疗1年 vs赫赛汀治疗2年 次要终点OS, TTR, TTDR, 心脏安全性 赫赛汀治疗1年 vs 观察组赫赛汀治疗1年 vs 赫赛汀治疗2年,Gianni L, et al. 2011; Smith I, et al. 2007; Piccart-Gebhart MJ, et al. 2005,DFS, 无病生存期 OS, 总生存期TTR, 至复发时间 TTDR, 至远处复发时间,HERA 研究： 2005年5月16日临界点,IHC, 免疫组织化学 FISH, 荧光原位杂交 DFS, 无病生存期,HERA: 交叉至赫赛汀组的患者,Gianni L, et al. Lancet Oncol. 2011 Mar;12(3):236-44,交叉的患者比例随时间而增加,随机至第一次治疗时间诊断至第一次治疗时间第一次治疗后开始随访时间,中位时间 (区间), 月数22.8 (1-52.7)30.9 (9.1-58.3)29.1 (0.8-34.5),HERA: 患者特征 (1),Gianni L, et al. Lancet Oncol. 2011 Mar;12(3):236-44,HERA: 患者特征 (2),Gianni L, et al. Lancet Oncol. 2011 Mar;12(3):236-44,HERA研究疗效评价,赫赛汀 1年组 VS.观察组,HERA: 中位2年随访时的DFS,Smith I, et al. Lancet. 2007 Jan 6;369(9555):29-36,与观察组相比，赫赛汀治疗1年组的DFS显著获益,DFS, 无病生存期 HR, 危险比,HERA: 中位2年随访时的OS,Smith I, et al. Lancet. 2007 Jan 6;369(9555):29-36,赫赛汀治疗后的OS获益显著,OS, 总生存期 HR,危险比,HERA: 2年随访按亚组的DFS探索性分析 (1),Smith I, et al. Lancet. 2007 Jan 6;369(9555):29-36,赫赛汀治疗1年组的各亚组DFS获益一致,DFS, 无病生存期,HERA: 2年随访按亚组的DFS探索性分析 (2),Smith I, et al. Lancet. 2007 Jan 6;369(9555):29-36,赫赛汀治疗的各亚组DFS获益一致,DFS, 无病生存期 HR,危险比ER, 雌激素受体 PgR, 孕激素受体,HERA: 中位4年随访时的DFS,Gianni L, et al. Lancet Oncol. 2011 Mar;12(3):236-44,与观察组相比，赫赛汀治疗1年组的DFS获益显著,DFS, 无病生存期 HR,危险比,处于风险人数,HERA: 中位随访4年时的OS,中位随访4年时OS分析受到广泛交叉的影响,OS, 总生存期 HR, 危险比,Gianni L, et al. Lancet Oncol. 2011 Mar;12(3):236-44,处于风险人数,无病生存 (临界点分析) 观察组 (无病生存), 选择或未选择赫赛汀治疗,Gianni L, et al. St. Gallen 2009. Abstr S25,100,80,60,40,20,0,0,无病生存患者 (%),6,12,18,24,30,36,42,48,风险患者数,交叉入组患者开始治疗中位时间：22.8个月选择交叉治疗 vs.无交叉治疗：校正后HR=0.68，P=0.0077,HR, 危险比,总生存(临界点分析)选择赫赛汀治疗组 vs 未选择赫赛汀治疗组,Gianni L, et al. St. Gallen 2009. Abstr S25,观察组: 2005年5月16日时无病生存患者,0,随机分组后(月),6,12,18,24,30,36,42,48,100,80,60,40,20,0,生存患者 (%),1354,1354,1350,1344,1332,1316,1270,1065,759,风险患者数,HR, 危险比,中位随访时间(% 交叉后随访时间占整个随访时间的比例),无病生存事件数1年曲妥珠单抗组vs 观察组,127 vs 220P0.0001,218 vs 321P0.0001,369 vs 458P0.0001,无病生存获益,不同分析节点1年曲妥珠单抗组相比观察组的无病生存总结(ITT人群),2005(0%),2006(4.3%),2008(33.8%),中位随访1年,中位随访4年,中位随访2年,0.54,0.64,0.76,Gianni et al. SABCS. 2012.,总生存获益,不同分析节点1年曲妥珠单抗组相比观察组的总生存总结(ITT人群),Gianni et al. SABCS. 2012.,中位随访时间(% 交叉后随访时间占整个随访时间的比例),死亡事件数1年曲妥珠单抗组vs 观察组,29 vs 37P=0.26,59 vs 90P=0.0115,182 vs 213P=0.1087,2005(0%),2006(4.1%),2008(30.9%),0.76,0.66,0.85,中位随访1年,中位随访4年,中位随访2年,赫赛汀 1年组 VS. 赫赛汀 2年组,基线特征,1 激素受体阳性=ER+ 或 PgR+; 激素受体阴性=ER-/PgR- or ER-/PgR未知,Goldhirsch et al, ESMO, 2012,基线特征,Goldhirsch et al, ESMO, 2012,无病生存 (%),自随机化年数,89.1%,86.7%,81.0%,81.6%,75.8%,76.0%,中位随访8年时2年对比1年 曲妥珠单抗组的无病生存,Goldhirsch et al, ESMO, 2012,总生存 (%),中位随访8年时2年对比1年 曲妥珠单抗组的总生存,97.4%,96.5%,91.4%,92.6%,86.4%,87.6%,自随机化年数,Goldhirsch et al, ESMO, 2012,HERA研究安全性评价,HERA:不良事件和心脏终点事件,Gianni L, et al. Lancet Oncol. 2011 Mar;12(3):236-44,*交叉患者的数据从赫赛汀治疗起始之时行截尾处理; 不包括心源性死亡纽约心脏协会分级，20例II级，13例III或IV级 无症状或轻度症状性,赫赛汀治疗的心脏不良事件发生率低,AE, 不良事件 SAE, 严重不良事件CHF, 充血性心力衰竭 LVEF, 左心室射血分数,HERA: 交叉患者的不良事件结果,Gianni L, et al. Lancet Oncol. 2011 Mar;12(3):236-44,*2005年5月15日之后; 交叉至赫赛汀之后; 心梗和肺栓塞 出血性卒中; *未包括心源性死亡; 症状性或轻度症状性有3例患者，在研究结果公布后短时间内发生LVEF下降,交叉至赫赛汀组的患者的耐受性同样良好,AE, 不良事件 SAE, 严重不良事件CHF, 充血性心力衰竭 LVEF, 左心室射血分数,HERA: 总 结,8年随访显示，赫赛汀治疗一年的临床获益显著虽然受到患者交叉的影响，8年随访OS数据仍然有统计学差异，说明赫赛汀治疗的长期获益显著，越早使用越早获益赫赛汀治疗一年的耐受性良好,赫赛汀治疗一年的方案是所有HER2阳性EBC患者的标准治疗,EBC, 早期乳腺癌 DFS, 无病生存期 OS, 总生存期,简明处方资料,药品名称 通用名：注射用曲妥珠单抗 商品名：赫赛汀 Herceptin适应症 本品适用于HER2 过度表达的转移性乳腺癌；接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（如适用）后的HER2 过度表达乳腺癌的辅助治疗。用法用量 本品可以采用每周方案和每三周方案。每周方案：初次负荷量为4mg/kg，静脉输注90 分钟以上，随后每周用量为2mg/kg。每三周方案：初始负荷量为8 mg/kg ，随后每 3 周 6 mg/kg 维持量，静脉滴注约 90 分钟。如初次负荷量可耐受，则