2013-急慢性心衰-心内科会幻灯

新活素在急慢性心衰的应用,唐山地区曹佳昕,主要内容,心力衰竭,美国 65岁以上人群最常见住院原因1,000,000住院人次6,500,000个住院日120亿美元治疗费用每年50万新发病人数,3,概念：在各种致病因素作用下，心脏收缩和或舒张功能障碍，心输出量绝对地或相对地不能满足机体组织代谢需要的病理过程。,Rosamod.W,Heart disease and stroke statics -2007 update A report from AHA/ACC,circulation,2007,心力衰竭-国内流行病学,资料来源：中国心力衰竭流行病学调查及其患病率, 中华心血管病杂志, 2003年, 31(1): 3-6.,我国成年人心衰的总体患病率为0.9% 目前35岁至74岁成年人中约有400万心衰患者,4,心肌重塑学说神经激素学说- - Ventricular Remodeling20世纪90年代中期以后已认识到导致心力衰竭发生和发展的基本机制是心肌重塑,心衰发病机制现代观点,心功能不全与BNP,心功能不全代偿期SNS/RAAS过度激活与 钠尿肽系统相对或绝对减弱，两大系统的失衡程度与心衰程度呈平行变化。BNP爆发式合成，迅速被诱导表达，外周清除受体下调；心脏泵血功能下降，缩血管神经激素系统激活，心室充盈压升高，进一步刺激心肌细胞合成释放BNP。BNP可与缩血管神经激素系统形成对抗性调节，BNP分泌增加可抵抗或延缓体循环和肾血管收缩及其所引起的心脏前负荷增加和肾脏钠潴留。制衡过度应激反应，保护心脏。,6,心衰失代偿期BNP分泌虽被上调，但与机体过度应激反应相比，仍然存在严重的绝对或相对不足，难以代偿急剧恶化的血流动力学状态随着对BNP研究的深入，人们开始利用增加BNP浓度，发挥其生理活性作用来治疗心力衰竭。,心力衰竭-BNP相对/绝对不足,7,BNP的产生,Pre-Pro-BNP1-134（前脑利钠肽）,26-氨基信号序列,Pro-BNP1-108（脑利钠肽原）,室壁张力增加,有生理活性,无生理活性,8,脑利钠肽（BNP）主要由心室合成，是心衰时神经内分泌系统中一种重要的扩血管激素，随心室容量扩增及压力负荷反应而分泌。,BNP的临床应用,心衰的特异性诊断标志物：,BNP的浓度100 ng/L 或者NT-proBNP 400 ng/L,心衰的阴性预测值90%,BNP的浓度400 ng/L 或者NT-proBNP 1500 ng/L,心衰的阳性预测值90%,心衰疗效评估：,与基线相比，治疗后的BNP或者NT-proBNP下降30%，认为治疗 的方案有效。,2010版急性心力衰竭诊断和治疗指南,心衰的治疗：RAAS系统唯一的天然拮抗剂-迅速改善心衰症状，全面启动心脏保护。,心力衰竭：治疗目的,短期目标 改善患者的症状和稳定血液动力学状态主要目的 降低再住院率和死亡率,目前用于治疗的三大类药物存在的某些缺点，使治疗遇到了困难。重组人脑利钠肽是突破心衰治疗瓶颈阶段的有前景的药物，初步的临床研究结果已表明它们能够明显提高患者的临床改善机会。,2007年中国慢性心力衰竭治疗指南陈鲁原.急性心力衰竭治疗的现状和进展.中国处方药.2006.7:16-19.,主要内容,新活素 (重组人脑利钠肽 rhBNP),DNA基因重组技术、大肠杆菌为生产菌种制成的冻干粉针剂32个氨基酸分子量：3464 Da与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序、空间结构和生物活性，因此具有相同的作用机制。,rhBNP-作用机制,GC = 鸟苷酸环化酶; cGMP = 环一磷酸鸟苷； GTP 三磷酸鸟苷；PKG-1 = cGMP依赖蛋白激酶; RA = 特异性A型利钠肽受体；RC C型利钠肽受体,资料来源： Burnett JC Jr. J Hypertens. 1999;17(suppl 1):S37S43.,rhBNP-药理作用,一、迅速纠正血流动力学紊乱,RAP = 右房压力； PCWP: 肺毛细血管楔压； SVR：体循环阻力； SVI：心博指数； CI：心脏指数资料来源：Abraham WT et al. J Cardiac Fail. 1998;4:3744.,资料来源： Michaels AD et al. J Card Fail. 2002;8(4 suppl 1):059.,选择性血管扩张,rhBNP可显著降低肺循环阻力、冠状动脉循环阻力，但对体循环阻力的影响相对较少。,rhBNP明显扩张冠脉血管,给药前基线值,脑利钠肽给药后5分钟,冠脉内多普勒血流图(n=10),Andrew D. Michaels et al. Circulation.2003;107:2697-2701,对冠脉直径和血流量的作用(n=10),Andrew D. Michaels et al. Circulation.2003;107:2697-2701,对冠脉循环阻力和心肌耗氧量作用(n=10),冠脉循环阻力(mmHg min/mL),心肌耗氧量(ml/g/min),Andrew D. Michaels et al. Circulation.2003;107:2697-2701,二、利钠排尿，对K+及SCr无影响,资料来源：Marcus LS et al. Circulation. 1996;94:3184-3189.,rhBNP明显扩张肾动脉直径(RAD),静脉滴注 RAD 7.04mm,负荷剂量 RAD 6.38mm,基线 RAD (5.83mm),rhBNP显著增强速尿的利尿效果,BL组：基线组Low组：速尿(1mg/kg/h) 脑利钠肽 (2pmol/kg/min)，IV 45min时High组：速尿(1mg/kg/h) 脑利钠肽 (10pmol/kg/min)，IV 45min时Rec组：上述连续两种剂量脑利钠肽 给药后(90min),脑利钠肽能增加肾小球滤过率，显著增强常用利尿剂的利尿作用,资料来源： Cataliotti et al. Circulation. 2004;109:1680-1685,三、抑制神经内分泌系统过度激活,资料来源：Andrew J, Burger, et al. Congestive Heart Failure . 2005; 11(1): 30-38,rhBNP可显著抑制对肾素、醛固酮、去甲肾上腺素和内皮素-1的过度分泌,四、天然抗心脏重塑剂,正常小鼠,BNP基因缺失小鼠,正常小鼠,A受体基因缺失小鼠,资料来源：2000年美国自然科学进展的动物研究报道 1997年美国自然科学杂志,敲掉小鼠染色体上的BNP基因，与正常小鼠比较，观察心脏的纤维化增生情况。,敲掉A受体基因，可观察到心脏肥厚、间质胶原蛋白显著沉淀，并有心肌坏死。图F为镜下放大400倍，出现大块心肌坏死组织。,新活素-药代动力学,起效时间 2-15 min最大药效时间 30 min生理半衰期t1/2 22 min独特的代谢/排泄途径C型受体分解失活(血管内皮细胞)中性肽链内切酶肾脏过滤清除(2%),主要内容,27,脑利钠肽的指南收载,美国2004年2月 美国临床治疗指导协会(ICSI) 急性心衰伴肺水肿诊断治疗指南 2004年5月 美国医师继续教育协会(CME-TODAY) 心肺病专业协会推荐急性心衰一线治疗2004年5月 美国联邦健康服务基金会(UHS) 急性心衰一线治疗药 2005年10月 美国ACC/AHA 收入慢性心衰指南2009年 美国ACC/AHA 收入成人心力衰竭诊断与治疗指南2013年 美国ACC/AHA 收入成人心力衰竭诊断与治疗指南欧洲2005年2月 欧洲心脏病学会急性心衰诊断治疗指南2005年5月 欧洲心脏病学会慢性心衰诊断治疗指南2008年 欧洲ESC急、慢性心衰诊断治疗指南2012年 欧洲ESC急、慢性心衰诊断治疗指南,中国：2010年首部急性心力衰竭诊断与治疗指南,VMAC试验(Vasodilatation in the Management of Acute Congestive Heart Failure)急性充血性心力衰竭的扩血管治疗,Young JB, et al JAMA 2002;287:1531-1540,VMAC试验 3小时PCWP变化,PCWP：肺毛细血管楔压*与对照组比较，P 0.05 与硝酸甘油组比较，P 0.05,15 min,30 min,PCWP绝对值 (mm Hg),1 h,2 h,3 h,BL,18,20,22,24,26,28,30,*,*,*,*,*,PCWP变化值 (mm Hg),15 min,30 min,1 h,2 h,3 h,BL,10,7,4,1,*,VMAC Investigators. JAMA. 2002;187:15311540.,VMAC试验3小时血流动力学,VMAC Investigators. JAMA. 2002;187:15311540.,VMAC试验不良反应,试验期间不良反应发生率：,治疗24h内不良反应发生率：,脑利钠肽缓解呼吸困难疗效与硝酸甘油相当，但起效速度更快脑利钠肽降低肺毛细血管楔压比硝酸甘油更迅速、更显著低血压发生率与硝酸甘油相当，无硝酸甘油的其它不良反应（头痛）,Young JB, et al JAMA 2002;287:1531-1540,VMAC试验结 论,新活素治疗急性失代偿性心力衰竭、慢性心力衰竭急性发作的安全性和疗效的2160例IV期临床试验,胡大一, 等. 中华心血管病杂志,2011,39(4), 305-308.,IV期临床参与单位,胡大一, 等. 中华心血管病杂志,2011,39(4), 305-308.,IV期临床试验方案,用药方法：所有患者均接受常规治疗（包括利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂等），在此基础上，随机分配到各试验组的患者先分别给予负荷剂量（静脉推注3-5min）,再以维持剂量持续给药（持续静脉滴注24或48h）。,胡大一, 等. 中华心血管病杂志,2011,39(4), 305-308.,IV期临床试验结果,2160例疗效评价患者呼吸困难均显著改善（P0.01）用药后，PCWP（肺毛细血管契压）显著降低（P0.05）用药24h后，尿量较基线增加76.59% （P0.01）给药后、给药后30天，患者LVEF（左室射血分数）显著增加12.08%用药57天，NT-proBNP较基线显著下降40.29% （P0.01）,胡大一, 等. 中华心血管病杂志,2011,39(4), 305-308.,IV期临床试验结果,2160例疗效评价本研究中，新活素用药24h，87.37%患者全身症状得到缓解,胡大一, 等. 中华心血管病杂志,2011,39(4), 305-308.,IV期临床试验结果,2160例疗效评价本研究30天内总体再住院率为5.6%，低于2004年美国Adhere报道的心衰患者30天内再住院率20%；30天总体病死率为9.4%，低于2007年中国慢性心衰指南报道的院内病死率12.3%；各组间患者再住院率、病死率无显著性差异。,胡大一, 等. 中华心血管病杂志,2011,39(4), 305-308.,IV期临床试验结果,2160例安全性评价低血压总发生率为1.44%；治疗结束时，0.015g(24h)组肌酐较基线显著下降；治疗5-7天后，其他给药组与基线相比，肌酐显著改善（P0.05）；,胡大一, 等. 中华心血管病杂志,2011,39(4), 305-308.,IV期临床试验结论,新活素迅速降低患者PCWP，有效改善患者血流动力学；用药30min起显著缓解呼吸困难，改善全身症状；与利尿剂合用可显著增加尿量；显著降低患者NT-proBNP水平，改善治疗及预后；低血压发生率为1.44%，低于说明书中的1.9%；不影响患者肾功能，研究观察到降低患者肌酐水平的现象本研究的患者再住院率及死亡率均低于报道，值得进一步深入探讨。,ASCEND-HF试验(Acute Study of Clinical Effectiveness of Nesiritide in Decompensated Heart Failure)脑利钠肽治疗急性失代偿性心衰的临床疗效及安全性评价,C.M. OConnor, etc. N Engl J Med 2011;365:32-43.,ASCEND-HF试验,ASCEND试验在全球30个国家298个中心，共纳入了7141例急性心衰患者。患者随机化入组后随机分为标准治疗组、脑利钠肽组,双盲、安慰剂对照试验静脉负荷剂量 2g/kg 脑利钠肽或安慰剂研究者决定是否需要负荷剂量 0.01g/kg/min 的脑利钠肽或安慰剂，连续静脉滴注，最长不超过7天 常规治疗，包括利尿剂和/或其他需要的治疗；每个受试者的治疗剂量根据临床改善程度来选择。,C.M. OConnor, etc. N Engl J Med 2011;365:32-43.,70,60,50,40,30,20,10,0,10,20,30,40,% 受试者,24 Hours,显著好转,轻微恶化,中度好转,中度恶化,轻微好转,显著恶化,无改变,主要复合终点: 6 及 24 h呼吸困难,70,60,50,40,30,20,10,0,10,20,30,40,% 受试者,50,60,6 Hours,42.1%,44.5%,66.1%,68.2%,24 hours呼吸困难改善（显著+中度）,6 hours呼吸困难改善（显著+中度）,OR 1: 脑利钠肽;显著、中度改善 vs.其他情况的比值,ASCEND-HF试验,C.M. OConnor, etc. N Engl J Med 2011;365:32-43.,ASCEND-HF试验,C.M. OConnor, etc. N Engl J Med 2011;365:32-43.,脑利钠肽可缓解患者呼吸困难，与前期研究结果一致脑利钠肽对患者肾功能无影响，也不会如某些荟萃分析所 提出恶化肾功能的质疑脑利钠肽对30天各种原因死亡率没有影响急性心衰患者应用脑利钠肽进行治疗是十分安全的；ASCEND-HF的进一步分析很可能对急性心衰有更好的理解，患者个人可能会从脑利钠肽获取更多的潜在益处,ASCEND-HF试验,C.M. OConnor, etc. N Engl J Med 2011;365:32-43.,FUSION-I 试验(Follow-Up Serial Infusion of Nesiritide)严重心力衰竭患者长期静脉治疗的安全性和耐受性评价,资料来源：Clyde W, Yancy, The American Journal of Cardiology. 2004;94:595-601,47,Fusion-I 试验-结果,脑利钠肽用药方案：每周1-2次静脉滴注4-6小时，连续治疗3个月，随访1个月，共计4个月,48,脑钠肽用于慢性心衰患者的长期治疗安全，耐受性好与标准治疗相比，脑钠肽治疗组患者院外生存时间更长高危心衰患者接受脑钠肽治疗后，其死亡/住院比值更好神经激素水平测定提示脑钠肽可能通过延缓心脏重塑发挥作用本试验结论支持脑钠肽进一步的大规模临床研究,Fusion-I 试验-结论,49,Novel Protein Therapeutics for Systolic Heart Failure Chronic Subcutaneous B-Type Natriuretic Peptide治疗收缩性心力衰竭的新型蛋白疗法长期皮下注射B-型利钠肽,最新研究：,试验目的,心力衰竭,有效性,安全性,试验方法,所有患者的射血分数35，纽约心脏病学会心功能II级-III 级,试验结果,1、皮下注射BNP对左室结构和功能的影响：,与对照组相比，收缩末期和舒张末期容积指数降低，左心质量指数降低，皮下注射BNP能改善左室重构,2.超声心动图评价左室充盈压,皮下注射BNP可以减少普勒二尖瓣血流速度（E），二尖瓣环组织多普勒速度（E）的比值E / e和LA量指数，进而改善左室充盈压。,3. 皮下注射BNP对于临床症状的缓解,患者明尼苏达心衰患者生活质量评分降低，6分钟步行距离增加，说明皮下注射BNP后，患者的临床症状得到了改善,4. 皮下注射BNP对神经体液参数的影响,皮下注射BNP后，血浆内肾素的含量有很大的降低，说明皮下注射BNP能抑制神经内分泌激素的激活,5.皮下注射BNP对肾功能的影响,皮下注射BNP肾小球滤过率有明显的提高；同时，BNP组血浆胱抑素C水平呈下降趋势，而安慰剂组则有所增加。,58,6.严重不良事件和不良反应：,严重不良事件： BNP 组: 3例患者出现收缩压85 mm Hg 对照组: 1例心衰症状加重退出试验不良反应:,试验结论,有效 安全,脑利钠肽,皮下注射,主要内容,(Impact of Nesiritide on Health Care Resources Utilization and Complications in Patients With Decompensated Heart Failure)脑利钠肽降低慢性心衰病人消耗国家卫生资源的作用,N=216, 美国国立医院Thomas L, et al. ,INHECRUC 试验,rhBNP可减少合并治疗药物的使用，缩短用药时间,INHECRUC-药物经济学分析,rhBNP缩短患者心脏监护时间，降低不良事件发生率,INHECRUC-药物经济学分析,心衰患者，使用脑利钠肽治疗 明显缩短心脏监护时间 (P=0.03) 出院后90天内再住院率和死亡率有下降趋势（P=