慢性乙肝中西医结合治疗宿松

慢性乙型肝炎中西医结合治疗,上海中医药大学附属曙光医院高 月 求,2015.12,汇报提纲,2015年中国乙肝防治指南解读中医药防治乙肝现状分析中医药防治乙肝实践经验,3,治疗药物及相关重要研究的时间,1992,IFN 被批准CHB 治疗1,1998,LVD2,*核准上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19. 2. GSK. Zeffix (lamivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera (adefovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531. 5 Roche. Pegasys (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:6573. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678686. 9. Novartis. Sebivo (telbivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread (tenofovir) EU SPC. Feb 2007.,2003,2005,2007,2008,PegIFN5,ADV3,ETV6,LdT9,TDF10,2004,2006,抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展4,3,2000进入我国,一、慢性乙型肝炎防治指南,2015年中华医学会感染病学分会年会、中华医学会肝病学分会年会,指南解读,抗病毒治疗的适应症,前言,治疗目标,肝纤维化非侵袭性诊断,术语,流行病学和预防,实验室检查,NAs治疗和监测,目录,特殊人群抗病毒治疗推荐意见,抗病毒治疗推荐意见及随访管理,指南定位：全面考虑、个体化治疗,因此，临床医生在面对某一患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制定全面合理的诊疗方案,指南定位,本指南旨在帮助临床医生在慢性乙型肝炎诊断、预防和抗病毒治疗中做出合理决策，但不是强制性标准，也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。,指南,中华医学会肝病学会,中华医学会感染并学会.慢性乙型肝炎防治指南.2015,新增术语,中华医学会肝病学会,中华医学会感染并学会.慢性乙型肝炎防治指南.2015,部分术语定义更新,组织学应答,肝脏组织学炎症坏死降低2 分，且无纤维化评分的增高；或按Metavir 评分，纤维化评分降低1 分,原发性无应答,核苷（酸）类药物治疗依从性良好的患者，治疗12 周时HBV DNA 较基线下降幅度1 log10IU/mL 或24 周时HBV DNA 较基线下降幅度2 log10IU/mL,病毒学复发,获得病毒学应答的患者停药后，间隔1 个月两次检测HBV DNA均2 000 IU/mL,临床复发,病毒学复发并且ALT2ULN，但应排除其他因素引起的ALT增高,中华医学会肝病学会,中华医学会感染并学会.慢性乙型肝炎防治指南.2015,自然史：低(非)复制期定义跟进国际指南,新版指南与2015 APASL指南更新保持一致：不仅将2010版中国指南中的“非活动或低 (非)复制期”更新为“低(非)复制期”，更放宽了对HBV DNA水平的限定，由原来的“持续低于最低检测限”更新为“2000IU/ml”低(非)复制期：血清HBeAg阴性、抗-HBe阳性，HBV DNA低或检测不到(2000IU/mL)，ALT正常，肝组织学无炎症或仅有轻度炎症。在发展为明显肝病之前出现HBeAg血清学转换的此期患者，发生肝硬化和HCC的风险明显减少,2010年中国指南非活动或低 ( 非 ) 复制期 ： 表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性，HBV DNA持续低于最低检测限、ALT水平正常，肝组织学无炎症或仅有轻度炎症； 这是 HBV感染获得免疫控制的结果，大部分此期患者发生肝硬化和HCC的风险大大减少。,2015年APASL指南病毒低复制期（Low replicative chronic HBV Infection）HBsAg(+)， HBeAg(-) ，抗-Hbe(+)， 血清ALT持续正常, HBV DNA2，预示患者已经发生肝硬化APRI 计算公式为(AST/ULN) 100/PLT (109/L),APRI*评分,FIB-4 指数,*天冬氨酸氨基转移酶(AST)和血小板(PLT)比率指数(aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index, APRI),中华医学会肝病学会,中华医学会感染并学会.慢性乙型肝炎防治指南.2015,治疗目标,治疗目标：最大限度地长期抑制HBV 复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC 及其他并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。在治疗过程中，对于部分适合的患者尽可能追求CHB的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答，HBsAg 消失，并伴有ALT 复常和肝脏组织学的改善,HBeAg 阳性与HBeAg 阴性患者，停药后获得持久的HBsAg 消失，可伴或不伴HBsAg 血清学转换,HBeAg 阳性患者，停药后获得持续的病毒学应答，ALT 复常，并伴有HBeAg 血清学转换；HBeAg 阴性患者，停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常,如无法获得停药后持续应答，抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答(HBV DNA 检测不到),基本,理想,治疗终点,满意,中华医学会肝病学会,中华医学会感染并学会.慢性乙型肝炎防治指南.2015,抗病毒治疗适应症,对持续HBV DNA 阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，疾病进展风险较大，可考虑给予抗病毒治疗,存在肝硬化的客观依据时，无论ALT 和HBeAg 情况，均建议积极抗病毒治疗(A1),存在明显的肝脏炎症(2 级以上)或纤维化，特别是肝纤维化2 级以上(A1),ALT 持续处于1ULN 至2 ULN 之间，特别是年龄30 岁者，建议行肝组织活检或无创性检查，明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗 (B2),ALT 持续正常(每3 个月检查一次)，年龄30 岁者，伴有肝硬化或HCC家族史，建议行肝穿或无创性检查，明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗(B2),HBV DNA 水平：HBeAg 阳性患者，HBV DNA 20000 IU/mL(相当于105 copies/mL )；HBeAg 阴性患者，HBV DNA 2000 IU/mL(相当于104 copies/ml),ALT 水平：一般要求ALT 持续升高2ULN；如用干扰素治疗，一般情况下ALT 应10ULN，血清总胆红素应2ULN,中华医学会肝病学会,中华医学会感染并学会.慢性乙型肝炎防治指南.2015,慢性HBV感染者管理流程图,慢性乙型肝炎防治指南2015,抗病毒药物疗效对比,中华医学会肝病学会,中华医学会感染并学会.慢性乙型肝炎防治指南.2015,干扰素治疗的方案及疗效更新要点,PegIFN-a相较于普通 IFN-a更具有优势长效干扰素相对于普通干扰素能取得较高的HBeAg血清学转换率、HBV DNA抑制及生化学应答率PegIFN-2b或可达到PegIFN-2a相似疗效研究显示，对于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎，应用PegIFN-2b也可取得类似的HBVDNA抑制、HBeAg血清学转换、HBsAg清除率，停药3年HBsAg清除率为11%不推荐延长干扰素治疗疗程从药物经济学角度考虑，现阶段不推荐延长干扰素治疗疗程,慢性乙型肝炎防治指南2015,PegIFN-与NAs联合或序贯治疗,同步联合治疗方案能否提高疗效仍不明确同步联合方案较PegIFN-单药在治疗结束时HBeAg转换、HBsAg清除、病毒学应答、生化学应答等方面存在一定优势，但未显著改善停药后的持久应答率首次将NAs经治患者指导意见写入指南使用NAs降低病毒载量后联合或序贯PegIFN-的方案，较NAs单药在HBeAg血清学转换及HBsAg下降方面有一定优势，但仍需从经济学角度进一步评估,慢性乙型肝炎防治指南2015,IFN-治疗前预测因素：BGT策略,较2010年中国指南：更加细分为HBeAg阳性和阴性患者；较2012年EASL指南： HBeAg阳性患者的基线预测因素增加“低HBsAg水平”，HBeAg阴性患者趋同具有以下因素的HBeAg阳性慢乙肝患者接受PegIFN-治疗HBeAg血清学转换率更高：1)HBVDNA2x108IU/ml;2)高ALT水平；3)基因型为A或B型；4)基线低HBsAg水平；5)肝组织炎症坏死G2以上； HBeAg阴性慢乙肝患者尚无有效的治疗前预测病毒学应答的因素。在有抗病毒指征的患者中，相对年轻的患者(包括青少年患者)、希望近年内生育的患者、期望短期完成治疗的患者、初次接受抗病毒治疗的患者，可优先考虑PegIFN-治疗。,慢性乙型肝炎防治指南2015;慢性乙型肝炎防治指南2010;EASL Clinical Practice Guidelines, Journal of Hepatology, 2012.57, 167185;,IFN-治疗过程中预测因素：RGT策略,新版指南对于HBeAg阳性患者的推荐描述与干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议高度一致，强调了24周HBsAg水平对预测治疗应答的重要意义。对于HBeAg阴性患者的推荐描述与2012年EASL指南趋同HBeAg阳性慢乙肝患者治疗24周HBsAg和HBVDNA的定量水平是治疗应答的预测因素。接受PegIFN-治疗，如果24周HBsAg1500IU/ml，继续单药治疗至48周可获得较高的HBeAg血清学转换率。若经过24周治疗HBsAg定量仍大于20,000IU/mL，建议停止PegIFN-治疗.HBeAg阴性慢乙肝患者治疗过程中的HBsAg的下降、HBV DNA水平是停药后持续病毒学应答的预测因素。如果经过12周治疗后HBsAg未下降且HBV DNA较基线下降300copies/ml，改用TDF或加用ADV治疗（A1）延长核苷类药物治疗疗程推荐意见 6：NAs的总疗程建议至少4年，在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年（每隔6个月复查1次）仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发（B1）干扰素24周停药指导意见推荐意见 7：IFN- 和PegIFN- 的推荐疗程为1年，若经过24周治疗HBsAg定量仍20,000IU/mL，建议停止治疗（B1）,慢性乙型肝炎防治指南2015,HBeAg阴性患者抗病毒治疗,一线治疗方案推荐ETV、TDF或PegIFN推荐意见 8：对初治患者优先推荐选用ETV、TDF或PegIFN（A1）。对于已经开始服用LAM、LdT或ADV治疗的患者：如果治疗24周后病毒定量300copies/mL，改用TDF或加用ADV治疗（A1）核苷类药物停药需要达到HBsAg消失且疗程宜更长推荐意见 9：NAs治疗建议达到HBsAg消失且HBV DNA检测不到，再巩固治疗1年半 （经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变时，可考虑停药（B1）干扰素12周停药指导意见推荐意见 10： IFN- 和PegIFN- 的推荐疗程为1年。若经过12周治疗未发生HBsAg定量的下降，且HBV DNA较基线下降2106IU/mL，在充分沟通知情同意基础上，可于妊娠第2428周开始给予TDF、LdT或LAM，建议于产后13个月停药，停药后可以母乳喂养（B1）。,慢性乙型肝炎防治指南2015,特殊人群管理： 明确儿童及肾损害患者的药物使用,推荐意见 21：对于儿童进展期肝病或肝硬化患儿，应及时抗病毒治疗，但需考虑长期治疗安全性及耐药性问题。1岁以上儿童可考虑IFN-治疗。2岁以上可选用ETV治疗，12岁以上可选用TDF治疗（A1） 儿童各年龄段可使用药物：211岁：IFN、LAM或ETV1217岁：IFN、LAM、ETV、TDF或ADVIFN不能用于1岁以下儿童治疗推荐意见 22：对于已经存在肾脏疾病及高危风险的CHB患者，应尽可能避免应用ADV或TDF。对于存在肾损害风险的CHB患者，推荐使用ETV或LdT治疗（B1）,慢性乙型肝炎防治指南2015,待解决的十个问题,生物学标志在乙型肝炎自然史、治疗指征、疗效预测及预后判断方面的地位和作用；肝纤维化无创诊断手段在治疗适应症、疗效判断及长期随访中的地位和作用；NAs和IFN-联合/序贯方案的疗效确认及成本效果分析；寻找预测NAs停药的临床标准和生物学标志；长期NAs治疗对肝硬化逆转、HCC发生率的影响；长期NAs治疗的安全性以及妊娠期NA治疗对母婴长期安全性的影响；基于长期随访队列及大数据库的临床疗效研究；探索建立医患互动新型慢病管理模式，提高患者依从性；开展卫生经济学研究、探索降低药物价格、提高治疗可及性的有效途径；探索清除HBsAg的新疗法及HBsAg清除后的长期临床转归。,慢性乙型肝炎防治指南2015,二、中医药防治现状分析,韩国在16世纪古尸发现乙肝病毒中医认为：乙肝当属黄疸、胁痛、积聚,中医肝病之治法,内经“肝苦急，急食甘以缓之”，“肝欲散，急食辛辛散之，用辛补之，酸泻之。” 难经：“损其肝者，缓其中”。金匮要略：“肝之病，补用酸，助于焦苦，益用甘味之药调之” 补肝用酸味；缓肝用甘味；疏肝用辛味；清肝用苦味王旭高治肝三十法,现代常用肝病治法,肝病实脾法，养血柔肝法，调肝安神法，培土抑木法、平肝降逆法、解郁化痰法、疏肝化瘀法、补肝止血法、柔肝软坚法、清肝利湿法 扶正： 益气、养阴、温阳、补血、 健脾、柔肝、和胃、益肾祛邪： 清热、解毒、化湿、祛痰 化瘀、疏肝、利胆、散结,中医治疗优势,明确的优势环节：抗炎、抗肝纤维化尚待明确的优势：调控免疫治疗方法：中药复方内服、外用 300余种中成药 灸法、灌肠等,抗纤维化保护肝细胞免疫调控抗病毒 抗纤维化：人参鳖甲煎、大黄蛰虫丸、乌鸡白凤丸、 鳖甲软肝片、扶正化瘀胶囊 保护肝细胞：联苯双酯、水飞蓟素、肝炎灵、 小柴胡汤、百赛诺 免疫调控：增强（扶正）：益气、养阴、健脾、补肾等药 抑制（祛邪）：清热解毒、活血化瘀药 抗病毒：叶下珠、苦参素（碱）,中医药治疗药物,临床治疗文献荟萃（1988-2010）,中医:1919篇文献 RCT：17篇中西医结合:1482篇文献 RCTs:21篇,荟萃分析结果,评价结果提示中医药及中西医结合治疗慢性乙型肝炎有较好的临床疗效，与西药比较有一定优势某些中草药在清除血清HBsAg、HBeAg以及HBV DNA方面有作用且比一般保肝降酶的西药作用明显，但与抗病毒西药比较效果不明显不论是与一般保肝降酶药物还是抗病毒药物比较，中西医结合治疗在清除血清HBsAg、HBeAg以及HBV DNA方面比单纯用西药作用明显由于潜在的发表偏倚和低质量的试验,现有的证据并不足以推荐临床上用于慢性乙型肝炎的治疗,中医药防治慢性乙型肝炎专家共识,中华中医药学会内科肝胆病专业委员会中国中西医结合学会肝病专业委员会世界中医药联合会肝病专业委员会,临床肝胆病杂志，2012,28（3）,2012,年,第,28,卷,第,3,期,数据类型相应的循证医学证据等级,乙肝中医病因病机,湿热疫毒侵袭人体,正气不足体质各异,外感情志,饮食劳倦,肝 脾 肾 胃 三焦 胆,肝郁气滞肝胆湿热肝郁脾虚肝肾阴虚瘀血阻络脾肾阳虚,中医证侯诊断,1 湿热蕴结证：主症：身目黄染，黄色鲜明；小便黄赤；口干苦或口臭；舌苔黄腻。次症：脘闷，或纳呆，或腹胀；恶心或呕吐；大便秘结或粘滞不畅；胸胁胀；脉弦滑或滑数。凡具备主症中2项加次症2项，可定为本证。2 肝郁气滞证：主症：两胁胀痛；善太息，嗳气稍舒；情志抑郁。次症：胸闷；腹胀；嗳气；乳房胀痛或结块；舌质淡红，苔薄白或薄黄，脉弦。凡具备主症中2项加次症2项，可定为本证。,中医证侯诊断,3 肝郁脾虚证：主症：胁肋胀痛；情绪抑郁；纳差或食后胃脘胀满；倦怠乏力。次症：口淡乏味；便溏不爽；嗳气；乳房胀痛或结块；舌质淡红，苔薄白或薄黄，脉弦缓。凡具备主症任一项加任一项，加次症2项，可定为本证。4 肝肾阴虚证：主症：头晕耳鸣；腰痛或腰酸腿软；五心烦热；寐艰多梦。次症：胁肋隐痛，劳累加重；口干咽燥；时有低热；舌红少苔；脉细或细数。凡具备主症中2项加次症2项，可定为本证。,中医证侯诊断,5 脾肾阳虚证：主症：食少便溏或五更泻；腰痛或腰酸腿软；形寒肢冷；下肢浮肿。次症：面色晄白；性欲减退；小便清长或夜尿频数；舌胖质淡，苔润；脉沉细或迟。凡具备主症中2项加次症2项，可定为本证。6 瘀血阻络证：主症：胁痛如刺，痛处不移；朱砂掌，或蜘蛛痣，或毛细血管扩张；胁下积块；舌质紫暗，或有瘀斑瘀点，或舌下脉络增粗、迂曲。次症：胁肋久痛；面色晦暗、唇黑；出血倾向，齿衄、鼻衄；脉细涩。凡具备主症中2项加次症2项，可定为本证。,慢性乙型肝炎治疗的总体目标,最大限度的恢复或改善肝的生理功能和生化、病毒或组织学等客观指标，改善证候，阻断肝病的传变和演变为鼓胀（肝硬化）或症瘕积聚（肝癌），从而提高生活质量和延长存活时间,慢性乙型肝炎的西药治疗,凡符合慢性乙型肝炎防治指南中需要抗病毒的慢性乙型肝炎患者，可加用抗病毒药物（干扰素/核苷（酸）类似物），具体方案可参照2010年12月公布的慢性乙型肝炎防治指南执行,治疗方案,1 湿热蕴结证治法：清热利湿。推荐方药：茵陈蒿汤合甘露消毒丹加减。茵陈、栀子、大黄、滑石、黄芩、虎杖、连翘等。2 肝郁气滞证治法：疏肝理气。推荐方药：柴胡疏肝散加减。北柴胡、香附、枳壳、陈皮、白芍、苏梗、八月札等。,治疗方案,3 肝郁脾虚证治法：疏肝健脾。推荐方药：逍遥散加减。北柴胡、当归、白芍、白术、茯苓、薄荷、甘草等。4 肝肾阴虚证治法：滋补肝肾。推荐方药：一贯煎加减。北沙参、麦冬、生地、枸杞子、当归、玄参、石斛、女贞子等。,治疗方案,5 脾肾阳虚证治法：温补脾肾。推荐方药：附子理中汤合金匮肾气丸加减。党参、白术、制附子、桂枝、干姜、菟丝子、肉苁蓉等。6 瘀血阻络证治法：活血通络。推荐方药：膈下逐瘀汤加减。当归、桃仁、红花、川芎、赤芍、丹参、泽兰等。,根据辩证推荐中成药,湿热蕴结证：茵栀黄颗粒等肝郁脾虚证：逍遥丸等肝肾阴虚证：杞菊地黄丸等脾肾阳虚证：金匮肾气丸等瘀血阻络证：大黄蛰虫丸等,中成药,抗病毒：苦味叶下珠制剂、苦参素制剂等。抗肝脏炎症：五味子制剂、垂盆草制剂、甘草酸制剂等。调控免疫：猪苓多糖、冬虫夏草等。抗肝纤维化：参照肝纤维化中西医结合指南,三、曙光医院治疗实践经验,（1）“十一五科技重大专项课题”多中心随机双盲研究的结果表明，补肾健脾 方联合恩替卡韦治疗提高CHB患者HBeAg阴转率。（22.83% VS 11.81%）,补肾健脾方治疗慢性乙型肝炎的临床疗效,Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine.2013,。,（2）CHB患者经补肾健脾方治疗后,采集血清进行质谱分析，结果 表明补肾健脾方治疗9个月和12个月疗效较好。,纳入515例CHB (ALT1-2ULN)患者进行肝脏病理检测，炎症分级G2者431例（83.69%）、纤维化分期S2者289例（56.12%） 根据病机特点、炎症分级分别确立了中西结合治疗方案,中华肝脏病杂志,2012, 20(5):348-352.,CHB (ALT1-2ULN)病理结果,治疗后，补肾健脾方联合恩替卡韦可降低HBsAg水平,Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine. PMC3766552,治疗12个月后， 治疗组HBsAg水平显著低于治疗前水平（P0.001）,中西医结合治疗结果,治疗后，补肾健脾方联合恩替卡韦可改善炎症分级和纤维化分期,Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine. PMC3766552,中西医结合治疗结果,补肾健脾方治疗后，患者外周血DC和mDC 的数量增加，DCs表达的PD-L1表达明显降低（P0.05）,*,*,Laboratory investigation. 2012, 92(2):295-304.,中药免疫机制研究,补肾健脾方治疗后，NK胞内TLR3表达水平提高，NK分泌的穿孔素（PF）、颗粒溶素（GNLY）、TNF-、IFN-增加（P0.05）,中华肝脏病杂志, 2010; 18 (2):96-100.,*,*,中药免疫机制研究,补肾健脾方治疗后，外周血CD4+CD25+ Treg的数量明显降低，Foxp3基因表达水平显著性下降（P0.05）,Journal of Ethnopharmacology, 2013, 146(2):614-622 .,中药治疗免疫机制研究,上海市科委重点医学攻关项目,技术路线（卫生局重点项目）,十二五重大专项课题,1.慢性肝炎论治,夏老：急肝或病程短者用药量多，慢性者用药量少，轻投。退黄降酶不忘护胃肝肾不足者兼补肝肾。一贯煎、补肾方加减首创补肾方：巴戟天15，菟丝子15，枸杞15，生地12，桑寄生30，党参30，虎杖30，丹参20，青皮9王老：继承发扬补肾为主清化为辅，加健脾重利湿：生黄芪、炒白术 苦参、猫人参、猫爪草 车前子创制肝八味：太子参 全当归 炒白术 川石斛 大生地 枸杞子 炙鳖甲 生牡蛎,.,拉米夫定和补肾方联合应用治疗慢性乙型肝炎的疗效及对YMDD区域的影响,周飞, 等. 中国中西医结合杂志,2003,23(6):417-420,2、重症肝炎论治,清热解毒、渗湿化浊、养阴温中、凉血活血、芳香开窍常用成药：羚羊角粉、西洋参、辩证选用“三宝”救急（温开、凉开、辛开）凡舌苔厚腻干燥，舌质绛红，脉象浮数者预后差,调经方（肝病引起之月经失调）,益母草 大川芎 制香