2012-10修改杨利尿脱水药

利尿药与脱水药Diuretics and osmotic diuretics,杨芝春,中南大学药学院,原尿量,终尿量(12升),180升,利尿药作用的生理学基础,CA,重吸收,（35）,（2）,（10）,（糖、AA等有机溶质）,（AQP水通道激活）,上皮细胞,CA,CA,CO2,H2CO3,+,碳酸酐酶=CA,近曲小管的重吸收机制（H+-Na+交换）,NaHCO3,Na+,Na+,H+,+,HCO3-,H+,HCO3-,H2CO3,H2O,+,CO2,+,H2O,近曲小管,毛细血管,ATP,上皮细胞,Na+-K+-2CL-共同转运系统,Na+,髓袢升支粗段的重吸收机制（ Na+-K+-2Cl-共同转运系统）,肾小管腔,K+,Na+,2Cl-,K+,Na+,Cl-,K+,间液,Ca2+、Mg2+,K+,K+,Na+,Cl,Na+,Cl,K+,Na+,Cl,同向转运体,钠泵,K+,噻嗪类利尿药,远曲小管近端,Na+,Na+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,远曲小管远端和集合管重吸收Na+的方式: 1、Na+-K+交换,受醛固酮的调节 2、H+- Na+ 交换。 （醛固酮促进Na+，K+ -ATPase及Na+、K+ 通道活性）,第一节 利尿药( diuretics),概念: 作用于肾脏，促进电解质和水排泄，使尿量增加的药物。常用利尿药按效能分为三类：,1高效利尿药： 呋塞米、依他尼酸、利尿酸、布美他尼。 2中效能利尿药： 噻嗪类、氯噻酮3低效利尿药： （1）碳酸酐酶抑制药，如乙酰唑胺等。 （2）螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利等,呋噻米（furosemide，速尿,呋喃苯胺酸）布美他尼(bumetanide)依他尼酸（etacrynic acid,利尿酸）,（一）高效利尿药（袢利尿剂）,可在近曲小管经有机酸分泌机制分泌，随尿以原形排泄。可与吲哚美辛、丙磺舒竞争近曲小管有机酸分泌机制。,体内过程,血浆蛋白结合率为95-99%, T1/2为1h,药理作用,抑制髓袢升支粗段Na+-K+-2 Cl-同向转运系统降低尿中Na+、K+、Cl- 、 Ca2+、 Mg2+ 重吸收，降低肾的稀释与浓缩功能，排出大量等渗尿液。,1、抑制水和电解质重吸收（作用迅速、强大、短暂）,(1)扩张肾血管，增加肾血流量 防治急性肾衰。(2)扩张肺部容量血管,降低肺毛细血管通透性 减少回心血量，降低CHF左室充盈压， 减轻肺充血。,2、扩张血管,抑制PG分解酶的活性，使PGE2活性增强,临床应用,水肿,控制水摄入,利尿, 脱水,增加水排出,袢利尿药可用于严重水肿 ： 对心、肝、肾性水肿有效，多用于其它利尿药无效的顽固性水肿。,2.急性肺水肿和脑水肿3.促进毒物排出：配合输液可加速以原形自尿排出的药物或毒物排出。4.急、慢性肾功能衰竭：利尿，促有害物质排泄和减轻肾小管变性坏死。5.高钙血症：促进尿钙排出。,治疗脑水肿机理：由于利尿后血液浓缩，血浆渗透压增高，而利于脑水肿的消除.,1.水和电解质紊乱： 血容量降低，低血钾、低血钠、低血氯性碱中毒（集合管Na+-K+、Na+-H+交换），长期使用应补钾。2.胃肠道反应： 恶心、呕吐、腹泻，可致胃及十二指肠溃疡3.耳毒性： 耳鸣、眩晕或暂时性耳聋（耳毒性：利尿酸速尿布美他尼；利尿酸还有可能引起永久性耳聋)。 机制：药物引起内耳淋巴液电解质成分改变而剂量依赖性损伤耳蜗基底膜毛细胞。,不良反应,4.高尿酸血症： 竞争有机酸分泌机制，尿酸排泄减少；痛风禁用。5.过敏反应： 呋塞米、布美他尼有磺胺结构，磺胺过敏者禁用。,药物相互作用 (1)氯贝丁酯、华法林与速尿竞争血浆蛋白结合部位。 (2)氨基甙类、头孢菌素：增强耳毒性。 (3) 消炎痛：减弱其利尿作用（抑制排Na+）。,布美他尼(bumetanide),是目前最强的利尿药，用量是呋噻米的1/50。 临床作为呋噻米的代用品，用于各种顽固性 水肿、急性肺水肿以及急、慢性肾衰竭的患者。 长期用药引起低血钾、低氯性碱中毒及高尿酸血症。不宜与酸性溶液配伍。,二、中效能利尿药噻 嗪 类,药 物 剂量（mg/d） 作用维持时间 氯 噻 嗪 2501000 612h 氢氯噻嗪 12.550 1218h 苄氟噻嗪 510 2436h 环戊噻嗪 0.250.5 2436h 氢氟噻嗪 50100 24 环 噻 嗪 12 1824,吲达帕胺， Indapamide, 寿比山，磺胺类,（二）中效利尿药,氢氯噻嗪(Hydrochlorothiazide,HCT) 氯噻嗪（chlorothiazide） 氢氟噻嗪（hydroflumethiazide） 苄氟噻嗪（bendroflumethiazide） 环戊噻嗪（cyclopenthiazide） 氯噻酮（chlortalidon） 吲达帕胺,药理作用,1.利尿(温和、持久) 抑制髓袢升支粗段皮质部（远曲小管前端） Cl-Na+同向转运系统（仅影响尿液稀释）； 排Cl-、K+ 、Na+2.降压3.降低尿钙 增强远曲小管对Ca2+重吸收。,4.抗尿崩症 1）抑制PDE 细胞内cAMP增加 远曲小管对水的 通透性增加。 2）排出大量NaCl 血浆晶体渗透压降低 饮水 减少 尿量减少。（氢氯噻嗪抗尿崩作用通常在用药两天后开始出现）,1.各种水肿 轻、中度心源性水肿首选。2.高血压 一线降压药，与其他药物合用。3.尿崩症 肾性尿崩症和加压素无效的中枢性尿崩症。4.特发性高尿钙伴肾结石,临床应用,不良反应,水、电解质紊乱: 如低血钾、低血镁 、低氯碱血症等。(2) 高钙血症、高尿酸血症等痛风者慎用。 (3) 代谢障碍： 高血糖: 抑制胰岛素释放及对葡萄糖的利用。 高血脂: 血清TG、LDL升高,胆固醇,HDL降低。 （吲达帕胺不影响糖耐量和血脂）(4) 与磺胺交叉过敏。(5) 其他：血氮增高，加重肾功能不良，无尿者禁用。,1.醛固酮拮抗剂：安体舒通(螺内酯)2.K+-Na+交换抑制剂：氨苯喋啶特点：保钾利尿药，作用弱、慢、持久。主要的副作用：高钾血症。,（三）低效利尿药,竞争性抑制远曲小管和集合管醛固酮受体(1) 抑制Na+-K+交换，保K+ 排Na+利尿。(2) 利尿作用与体内醛固酮浓度有关，仅当体内醛固酮存在时才发挥作用；对切除肾上腺的动物无利尿作用。,螺内酯（amtisterone）,氨苯喋啶与阿米洛利,直接抑制远曲小管及集合管的K+-Na+交换，(1)排钠保钾利尿(2)作用比安体舒通强且不受血中醛固酮的影响。,(1)较少单用，一般与高、中效利尿药合用防止低血钾。 (2)充血性心力衰竭。 (3)继发性醛固酮增多的肝、肾性水肿。,临床应用,(1)高血钾：肾功能不良、糖尿病、老人易发生。(2)螺内酯性激素样作用(3)氨苯蝶啶还抑制二氢叶酸还原酶，引起叶酸缺乏。,不良反应,作用部位：近曲小管（排钠）。作用及机制：抑制碳酸酐酶，从而抑制HCO3-的重吸收使尿中HCO3-、K+ 、水排出增加。临床应用：(1)青光眼：抑制血液中HCO3-、Na+向外分泌、减少房水 生成，降低眼内压。(2)预防急性高山病：抑制脉络从中HCO3-、Na+向外分泌， 减少脑脊液生成。(3)碱化尿液：初期有效；长期应用注意补充碳酸氢盐。(4)纠正过度利尿所致代谢性碱中毒。,碳酸酐酶抑制药（乙酰唑胺）,利尿药的作用部位,Na+2Cl-,K+,氨苯喋啶,髓质间液渗透压梯度,常用利尿药比较,第二节 脱水药（渗透性利尿药）,osmotic diuretics,特点: 1.不易从毛细血管进入组织液。 2.易经肾小球滤过，不易被肾小管再吸收。 3.不易被代谢。,甘露醇、山梨醇、葡萄糖（50%）、尿素,2.利尿作用,(1)血容量肾血流量滤过不吸收肾小管液的渗透压 尿量,(2)血容量抗利尿素、醛固酮尿量,(3) 扩张肾血管,药理作用,甘露醇（mannitol）,1.脱水,静脉注射后，使血浆渗透压升高，组织液向血浆转移，降低颅内压、眼内压等。,临床应用 (1)脑水肿首选甘露醇 (2)青光眼 (3)预防急性肾衰: 利尿以维持足够尿量和减轻肾间质水肿和肾缺血,不良反应 血容量迅速增加 a.静脉注射过快, 出现眩晕,头痛,视力模糊。 b.心功不全,活动性颅内出血者禁用。,1.水肿心性水肿 用强心苷 + 噻嗪类药保钾利尿药 肾性水肿 宜低钠饮食 .卧床休息一般不用利尿药必要时使用肝性水肿 先用醛固酮受体拮抗药，再用噻嗪类药无效时合用急性肺水肿和脑水肿综合措施、静注高效利尿药