绝经管理及HRT规范流程解读2013

绝经管理及HRT规范流程解读,吴洁 江苏省人民医院 南京医科大学第一附属医院,内 容,绝经状况及管理HRT规范流程解读（芬吗通的应用）HRT的相关问题分析,内 容,绝经状况及管理HRT规范流程解读（芬吗通的应用）HRT的相关问题分析,绝 经,绝经本身不是病，是一个在进化中被忽略的问题有严重的症状是老年女性慢性疾病的原因严重影响生活质量和健康,绝经相关症状和疾病,绝经导致的远期危害,骨质疏松症、骨折高血压动脉粥样硬化冠心病脑血管疾病糖尿病老年痴呆,绝经的长期危害骨质疏松骨折,西方女性50岁后生骨质疏松性骨折发生率显著升高，其终生危险约为40%，是同年龄男性的3倍北京50-59岁女性椎体骨折率是4.9%，而60-69岁女性高达16.2%，超过80岁的女性高达36.6%,Wasnich RD. 4th edition, 1999,绝经的长期危害心血管疾病,European cardiovascular disease statistics.2005.,绝经后死于心血管疾病的占绝经后妇女死亡率之首, 远大于乳腺癌等肿瘤和其他疾病的总和！,老年女性发生痴呆的风险远高于男性,Zandi PP, et al. JAMA. 2002;288(17):2123-9,女性绝经后雌激素水平的下降和老年痴呆的发生相关,绝经管理是中国必须面对卫生课题,我国目前绝经女性平均年龄为50岁，人数近2亿估计到2030年，超过50岁的女性将超过2.8亿绝经人口占总人口比例逐年增加，我国是增加最显著的地区之一,绝经管理,绝经管理多手段,其他植物/天然药物,健康教育,改善性功能治疗,心理，情绪干预,认知功能评价与咨询,泌尿生殖系统萎缩老化治疗,激素补充治疗,骨质疏松治疗与预防,心血管危险评估与建议,内 容,绝经状况及管理HRT规范流程解读（芬吗通的应用）HRT的相关问题分析,激素补充治疗（ HT，HRT）,指对卵巢功能衰退的妇女在有适应证无禁忌证的前提下，个体化给予低剂量的雌和/或孕激素药物治疗。,绝经相关症状严重，影响生活质量泌尿生殖道萎缩相关的问题低骨量及绝经后骨质疏松症,绝经相关HRT规范诊疗流程,接诊,处理(一),处理(二),HRT治疗,健康指导,子宫完整者,围绝经期,绝经一年以上,单用孕激素/健康指导,雌孕激素序贯,绝经相关症状影响生活质量,雌孕激素连续联合,绝经相关症状尚未影响生活质量,绝经相关症状影响生活质量,有HRT适应证,随诊,何谓“潜力治疗窗”？,潜力治疗窗：应用HRT可以获得长期心血管和神经保护获益的治疗时间。即自绝经早期起对有绝经相关症状的中年女性进行HRT,Sturdee DW, et al. Climacteric. 2011.,绝经10年以内或者60岁以前,仅月经紊乱的HRT方案,恢复规律月经 每月用1014天孕激素，推荐天然孕激素：微粒化黄体酮200-300mg/d 或接近天然的孕激素：地屈孕酮1020mg/d安宫黄体酮46mg/d,既能恢复规律月经，又能有效缓解绝经相关症状 复方制剂周期序贯：克龄蒙（戊酸雌二醇/雌二醇醋酸环丙孕酮)连续序贯：芬吗通（雌二醇/雌二醇地屈孕酮)雌、孕激素单药配伍周期应用雌激素连续使用2128天：补佳乐12mg/d 经皮吸收雌激素后1014天加用孕激素：微粒化黄体酮200-300mg/d地屈孕酮1020mg/d安宫黄体酮48mg/d,雌孕激素序贯治疗,绝经一年以上HRT原则,给予雌孕激素连续联合补充治疗雌、孕激素的选择应以天然制剂为主参考患者意愿以及体重关注等方面，并且具体分析个体的疾病风险，选择雌孕激素治疗方案缓解症状的同时获得远期获益如预防骨质疏松、并有利改善心血管疾病的风险因素等每年一次体检，不必对用药期限强行限制,激素补充治疗,推荐治疗方案,芬吗通 1/10,17E21mg,地屈孕酮10mg,1,14,28,17E22mg,地屈孕酮10mg,1,14,28,芬吗通 2/10,芬吗通 conti,地屈孕酮5mg,17E21mg,1,28,一项为期52周的femoston 2/10研究，更年期症状所占的比例,基线,6 周,52 周,0,10,20,30,40,50,60,70,80,潮热,盗汗,大汗淋漓,阴道干燥,性交疼痛,所占的比例,Amy JJ. Eur Menop J 1995;2 (Suppl.):16-22,芬吗通减轻围绝经期症状,N=595, 疗程 2年,芬吗通增加腰椎及股骨颈骨密度,1mg雌二醇+地屈孕酮,2mg雌二醇+地屈孕酮,安慰剂,* 与基线比较 p0.001,Lees B et al. Osteoporosis 2001;12:251-258.,HRT治疗24个月后，体内脂肪及体重的变化（%） (n=26, n=28, n=26),Hnggi W et al. Endocrinology 1998;48:691-699.,芬吗通轻度减轻体重、无向心性肥胖倾向,-2,0,2,4,6,总的脂肪量,躯干脂肪量,总体重,对照组,替勃龙,芬吗通 2/10,*,*与基线比较 p0.05,*,*,相对于基线的变化（%）,芬吗通可降低LDL、增加HDL,Hnggi W et al. Br J Ob Gyn 1997;104:708-717.,芬吗通 2/10,*与基线比较p0.001,治疗2年后，体内脂质相对于基线的变化 (n=35, n=35, n=35),芬吗通 2/10治疗3月后更年期症状改善的患者百分比,芬吗通改善生活质量,Sator M et al. Maturitas 2000;34:267-273.,内 容,绝经状况及管理HRT规范流程解读（芬吗通的应用）HRT的相关问题分析,HRT与心血管疾病及老年痴呆 早用有益,绝经与心血管疾病,死亡率（1/10万）,年龄（岁）,2010中国卫生统计年鉴,Rossouw JE, et al. JAMA2007.,0 0.5 1 1.5 2,1.26,0.98,0.93,1.28,1.10,0.76,HRT：冠心病危险,HR CHD事件,HR CHD事件,Rossouw JE, et al. JAMA. 2002. Anderson GL, et al. JAMA 2004.,使用ET的初始年龄,心血管事件,* 有统计学意义,Anderson GL, et al. JAMA. 2004.LaCroix AZ, et al. JAMA. 2011.,使用EPT的初始年龄,WHI结果显示：60岁组应用心血管事件风险较对照组低,雌激素降低心血管疾病发生率,Salpeter SR, et al. J Gen Intern Med. 2006.,妇女老年性痴呆的发病率较同年龄男性高1.53倍,绝经的远期危害老年性痴呆,HRT降低老年痴呆事件,Discrete annual hazard,age (y),女性未HT应用HT10年男性,1357位男性(平均年龄73.2 岁) 和1889 位女性 (平均年龄74.5岁)的痴呆事件,Zandi PP, et al. JAMA. 2002.,New findings from the Cache County Study (CCS),Shao H, et al. Neurology. 2012.,Hormone therapy and Alzheimer disease dementia,HRT与AD的研究,目的：HT与痴呆风险的相关性是否与激素种类、应用时间的不同有关方法：基于人群的研究时间：1995-2006年对象：1768例曾使用过HT的女性，其中有176例新发AD采用Cox比例风险模型评估HT开始时间、持续时间和激素种类（E vs. E+P）与AD风险的关系,Shao H, et al. Neurology. 2012.,研究结果 HT应用与AD风险,总体而言，HT使用者AD发病风险下降了20%，但无统计学差异（aHR=0.80, 95%CI 0.58-1.09）HT开始时间与AD发病风险的关系绝经5年内：AD风险明显下降（ aHR=0.70, 95%CI 0.49-0.99 ）绝经5年以上：AD风险无下降（ aHR=1.03, 95%CI 0.68-1.55 ）HT持续时间与AD风险的关系绝经5年内开始HT，持续10年：AD风险有下降趋势绝经5年内开始HT，持续10: AD风险明显下降 （ aHR=0.63, 95%CI 0.41-0.98） 绝经5年以上开始HT：AD风险与HT持续时间无关,HRT与乳腺癌 风险到底有多大？,乳腺癌的危险因素,高风险（RR4）女性老龄欧美人种基因变异一级亲属患病绝经后乳腺密度增高,一般风险（RR2）初潮年龄12岁初产年龄30岁绝经年龄55岁未产、未哺乳肥胖激素治疗,-ACOG Bulletin Breastcancer Obstet Gynecol, 2004:104:11-16,HRT和乳腺癌,WHI：ET及EPT乳腺癌患病风险不同,Chlebowski RT, et al. JAMA.2003.,HRT和乳腺癌-EPT,WHI研究：EPT总的乳腺癌风险为1.24(95%CI,1.011.54），4人/1000人/5年 结论不适用于50-55岁人群(此人群在试验中仅占3.5%)42%的EPT受试者中途退出,Chlebowski RT, et al. JAMA.2003.,0.77 (0.591.01)0.72 (0.431.21)0.72 (0.491.07)0.94 (0.561.60),总体之前无激素治疗5年内曾激素治疗激素治疗超过5年,- Naftolin F, et al. Climacteric . 2004. -Chlebowski RT, et al. JAMA 2003. -Anderson GL, et al. JAMA 2004.,芬吗通治疗乳房触痛的发生率,芬吗通,倍美力安宫黄体酮,Kenemans, NAMS 2002,- 大约9万名 法国妇女 ( 多数为教师 )- 70 % HRT 治疗7年 ( 标准差SD 5,2 ) 目前规模最大的一个研究： 在同一试验中比较药理学类型差异极大的 不同孕激素对乳腺癌风险!,Fournier A et al.International Journal of Cancer 2005; 114: 448-454Breast Cancer Research Treatment 2008; 107: 103-111Journal of Clinical Oncology 2008; 26: 1260-126,E3N研究：设计和对象人群,E3N-研究: 与合成孕激素不同， 天然孕激素不增加乳腺癌的风险! RR95% CI- 无激素治疗 1.00 对照 !- 雌二醇+ 孕酮 1.080.89-1.31 雌二醇 + 地屈孕酮 1.180.95-1.48 - 雌激素 + 合成孕激素 1.691.50-1.91合成孕激素包括: MPA, CPA（醋酸环丙氯地孕酮）, 美屈孕酮, 炔诺酮等.,Fournier A. et al. Breast Cancer Research 2008; 107: 103-111,国际绝经学会(IMS)关于绝经后激素治疗的最新推荐(2011),关于激素治疗与乳腺癌的关系仍有争论目前可以肯定的是激素治疗对乳腺癌的可能风险很小（小于0.1%/年）,- Sturdee DW, et al. Climacteric. 2011.-WHO 1998 医学科学国际组织顾问委员会.,属于“罕见”级别,HRT与子宫内膜癌,HRT子宫内膜的安全性,PEPI子宫内膜活检结果,-JAMA. 1996;275(5):370-5.,A级证据：CEE/MPA复合制剂的安全性与安慰剂相当,Ferenczy et al., Climacteric 2002; 5:26-35,芬吗通对子宫内膜的安全性,治疗疗程为2年,HRT导致体重增加 认知的误区,单雌激素治疗不影响体重,-Norman RJ, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2000.,包含28项随机对照研究的荟萃分析结果显示与不使用HRT患者相比，单雌激素治疗不影响体重但绝经本身会引起体重增加,雌孕激素联合治疗不影响体重,包含28项随机对照研究的荟萃分析结果显示与不使用HRT患者相比，雌孕激素联合治疗不影响体重但绝经本身会引起体重增加,-Norman RJ, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2000.,HRT与血栓形成风险 可以规避的风险,静脉血栓栓塞症的发生率有种族差异，亚太人发病率较低,White RH, et al. Ann Intern Med. 1998.,HRT与血栓风险,年龄和肥胖也是VTE的主要危险因素WHI研究：高龄肥胖女性HRT时，发生VTE风险较大,-Racho D, et al. Climacteric. 2008.,HRT与血栓风险-中风,28项研究的meta分析约29%中风的风险是由于HRT所引起RR：1.29（CI:1.131.47）,总的RR值：1.29,HRT,对照,-Bath PM, et al. BMJ. 2005.,血栓形成可预防的风险,肝脏首过效应服药物首先通过肠系膜静脉汇集到肝门静脉，进入肝脏服雌激素在肝脏代谢可影响凝血与抗凝系统的平衡口服雌激素可增加患者体内凝血酶原碎片浓度口服雌激素还可使抗凝血酶浓度降低产生对活化蛋白C的抵抗使