HIV合并HCV抗病毒治疗新进展北京丙肝医院

HIV合并HCV抗病毒治疗新进展,北京武警总队第三医院肝病诊疗中心,2017/12/3,2,学习内容,2017/12/3,3,2017/12/3,4,AIDS,HCV,2017/12/3,5,全球HIV、HCV传播情况,HIV40million,HCV170million,HIV/HCV10million,2017/12/3,6,HIV/HCV 混合感染在美国,HIV/AIDS中 HCV的感染率10%-30% HCV 感染的危险性：血友病 90%IDUs 70%-90%MSM 5%-10%,2017/12/3,7,HIV/HCV 混合感染在中国,2017/12/3,8,HCV 的 传 播 途 径,血液途径（60%） 输血和器官移植（19851990） 静脉吸毒（6090% IDUs）性传播（主要是男性）（20%） 异性恋 同性恋 多性伴母婴传播（025%，HCV/HIV：536%） 自然分娩 剖腹产 母乳喂养（没有报道）,2017/12/3,9,感染HCV的高危因素,20%,10%,5%,55%,10%,IVDU,吸可卡因,性伴是HCV感染者或多性伴者,血液透析,不明原因,/ncidod/diseases/hepatitis/c_training/edu/transmission modes; 2000,2017/12/3,10,HCV感染自然史,Normal liver,Acute infection,Chronic infection (80%),Chronic hepatitis,Infection resolves spontaneously (20%),Cirrhosis (20%),HCC (1-4% per year),Decompensation ( 20%),Slowly progressive(75%),Stable hepatitis (80%),Rate of disease progression,(Fast),(Slow), 20 years after infection,co-infection with HIV, 30 years after infection,Female sex, young age,Lauer & Walker. N Engl J Med 2001; 345:4152,2017/12/3,11,HCV合并HIV或单独感染进展为肝硬化的中位时间（年）,合并感染进展快,2017/12/3,12,HIV/HCV感染者中CD4和纤维化进展的相关性,*Macas et al. AIDS 2004.,P=0.03,2017/12/3,13,使用HAART 前：HCV/HIV混合感染对肝硬化进程的影响,感染10年后肝硬化比例 (%),2.6%,14.9%,0,2,4,6,8,10,12,14,16,HIV ,HIV +,Frequency (%),P 0.01,发展为肝硬化的平均时间（年）,23.2,6.9,0,5,10,15,20,25,HIV ,HIV +,Time (years),P 200任何病毒载量情况下,2017/12/3,18,DHHS 2011：何时开始HCV治疗？,先开始ART，延迟治疗HCV,可以开始治疗HCV,CD4+细胞计数 200/mm3,CD4+细胞计数200/mm3时，可以先治疗HCVCD4+细胞计数350抗HCV治疗CD4+TCD4+T200 免疫抑制为主HAART治疗,2017/12/3,22,HCV Genotype：预测指标,Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med. 2004;140:346-355. Graphic reproduced with permission.,SVR at End of Follow-up,24 wks of RBV 800 mg/day + pegIFN alfa-2a,24 wks of RBV 1000-1200 mg/day + pegIFN alfa-2a,48 wks of RBV 800 mg/day + pegIFN alfa-2a,48 wks of RBV 1000-1200 mg/day + pegIFN alfa-2a,26,26,28,41,75,74,70,73,29,46,45,57,87,84,81,83,100,80,60,40,20,0,Patients (%),Advanced Fibrosis,Minimal Fibrosis,Genotype 1,Genotype 2/3,Genotype 1,Genotype 2/3,2017/12/3,23,治疗方案,长效干扰素alfa-2b（1.5ug/kg per week）长效干扰素alfa-2a（180ug per week）干扰素alfa（500600万U，隔天1次）联合利巴韦林（75kg者为1000mg/d，体重75kg者为1200mg/d；分次口服）,2017/12/3,24,治疗名词解释,Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374.,2017/12/3,25,86%(n = 390),75%(n = 184),SVR,“全程用药” (n = 245),14%(n = 63),3%(n = 3),12周阴性预测值高达98%，早期能够预测疗效,所有患者*(n = 453),阴性预测值 = 97%,* PCR 检测 HCV RNA 阴性或下降大等于2 log,早期病毒学应答*,Fried et al. NEJM, 2002,347: 975-982,Yes,No,2017/12/3,26,LPV/rtvATV/rtvfosAMP/rtvSQV/rtv,NVP*,+In selected patients,合并使用利巴韦林选择,TDF + FTCABC + 3TCAZT+ 3TC,Raltigravir,TDF + 3TC,2017/12/3,27,利巴韦林与ARV药物之间的相互作用,增加AZT相关的贫血的发生率抑制AZT、d4T的磷酸化过程，从而抑制其抗HIV的活性ddI/d4T与IFN/利巴韦林会增加其线粒体毒性和乳酸中毒的发生率,2017/12/3,28,贫血的处理,利巴韦林的主要的副作用是可逆性溶血性贫血，干扰素联合利巴韦林治疗的患者25-35%血色素低于11g/L处理措施过去：经常采用减量或停用利巴韦林来处理。现在：使用重组人促红素治疗利巴韦林引起的贫血，不仅被证明有效而且可以保持利巴韦林的治疗剂量不变 。,2017/12/3,29,PIs(n=330),NNRTIs(n=316),Vispo et al. JAC 2010,避免肝脏毒副作用高的ARV，如NVP、tipranavirEFV 和Raltegravir具有良好的肝脏安全性，可以用于HIV/HCV合并感染患者治疗,HIV/HCV 合并感染ART用药的注意点,2017/12/3,30,EFV对合并HBV/HCV患者的肝脏安全性,肝脏不良反应发生率,van Leth F et al. Lancet 2004;363:12531263.,1,216例未接受治疗的患者，使用d4T+3TC作为NRTIs方案，比较EFV与NVP的疗效和安全性,EFV与NVP的3-4级肝脏不良反应比较,2017/12/3,31,目前用于HIV的一些HAART方案已显示对肝脏有不良影响推荐使用 HIV混合感染HCV或HBV，用蛋白酶抑制剂时，肝功异常是单独感染的2-3倍，肝功升高反映了一种免疫重建综合症，随着HAART继续，肝功会改善,Raltigravir,2017/12/3,32,HIV/HBV 合并感染增加ESLD发生率,AIDS多中心人群研究4967 HBsAg-阴性MSMHIV: 47% (n=2346)326 HBsAg-阳性HIV: 65% (n=213)HIV/HBV 合并感染与HBV单独感染相比，合并感染的肝相关死亡风险增加19倍以下情况肝相关死亡率增加酗酒CD4+ 细胞计数低抗病毒治疗,Thio CL, et al. Lancet. 2002;360:1921-1926.,* P .001,肝相关死亡率（/1000患者-年）,*P value is for HIV/HBV vs HBV only and HIV only.,2017/12/3,33,治疗慢性乙肝，主要有两大类抗病毒药物,干扰素,核苷类药物,2017/12/3,34,1992,2008 and beyond,IFN alfa,ADV,LdT,1998,2002,2005,ETVPegIFN alfa-2a长效干扰素alfa-2b,TDFClevudine,2006,目前只有两类抗HBV药物,共种抗HBV药物被批准,2017/12/3,35,LdT,FTC,抗HBV药物,TDF,ADF,ETV,LAM,Genetic Barrier,Potency,IFN,Cumulative toxicity with ART (AZT, ddI) 1 Log HIVRNA CD4 counts = %,2017/12/3,36,0,-8,-6,-4,-2,HBV DNA (log10 拷贝/毫升),恩替卡韦,替比夫定,拉米夫定,阿德福韦,-6.9,-5.4,-6.5,-3.6,不同药物抑制病毒的能力比较,TT Chang et al. N Engl J Med 2006; 354: 1001-10Lai CL et al. Shanghai-Hong Kong International Liver Congress; March 25-28, 2006. Poster 182Marcellin et al. N Engl J Med; 2003; 348:808-16,强,弱,2017/12/3,37,核苷类药物的分类及其耐药特点根据化学结构,嘧啶类似物：如拉米夫定、替比夫定等 耐药发生率高无环碳磷酸盐化合物（腺嘌呤）：如阿德福韦， 耐药发生率较低脱氧鸟苷类似物：如恩替卡韦 耐药发生率极低,2017/12/3,38,核苷类似物耐药数据的比较,对阿德福韦的基因型耐药率3,HBeAg(-) 患者,0,3,11,18,29,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,5,Year of treatment,耐药发生累积可能性(%),对拉米夫定的基因型耐药率2,HBeAg(+) 患者,23,46,55,71,65,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,5,耐药发生率 (%),Year of treatment,1. Colonno RJ, et al. EASL, 2007, Barcelona, Spain, Oral xxx. 2. Lok AS, et al. Gastroenterology. 2003;125:1714-22. 3. Borroto-Esoda K. J Hepatol. 2006;44(suppl 2):S179-80 (Poster 483). 4. Standrigg DN, et al. J Hepatol. 2006;44(suppl 2):S191 (Poster 514). 5. Lai CL, et al. Hepatology. 2006;44(4 suppl 1):222A (Oral 91).,HBeAg(+)和 (-) 患者,博路定的基因型耐药率1,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,Year of treatment,耐药发生累积可能性(%),1%,1%,1%,5,0,20,40,60,80,100,Year of treatment,HBeAg(+),HBeAg(-),替比夫定由于基因型耐药而导致的病毒反弹率4,5,4,22,3,9,1,2,3,4,5, 500,351-500,201-350,51-200, 350, 200,201-350,6,2017/12/3,50,我们已经知道的：SMART: 早期治疗降低患者OD、非AIDS事件,与延迟治疗相比，立即治疗显著减少临床事件发生风险减少5.4/100患者-年,*Fatal and nonfatal OD plus serious non-AIDS events.,Emery S, et al. J Infect Dis. 2008;197:1133-1144.,2017/12/3,51,来自IAS 2011的新启示,早期治疗对伴侣的影响Treat as Prevention,2017/12/3,52,HPTN 052: HIV单阳伴侣立即 vs 延迟治疗,Cohen MS, et al. IAS 2011. Abstract MOAX0102. Cohen MS, et al. N Engl J Med. 2011;Epub ahead of print.,立即ART CD4+ 细胞计数350-550 /mm3开始ART (n = 886 对),延迟ARTCD4+ 细胞计数 250 /mm3*开始ART (n = 877 对),一方HIV-感染, 性活动伴侣; 感染者CD4+ 细胞计数: 350-550 /mm3(N = 1763 对),*Based on 2 consecutive values 250 cells/mm3.,主要疗效终点：HIV病毒学传播 主要临床终点：WHO 4级事件，肺结核，严重细菌感染和/或死亡,DSMB recommended release of results as soon as possible following April 28, 2011, review; follow-up continues but all HIV-infected partners offered ART after release of results,2017/12/3,53,早期治疗降低HIV单阳伴侣之间传播风险96%,所有传播事件: 39(立即治疗组4个，延迟治疗组35个; P .0001),HIV传播事件: 28,非HIV传播或TB传播: 11,P 350 /mm3的患者,2017/12/3,55,随访期间的主要临床终点,与延迟治疗组患者比较，立即治疗组患者HIV相关临床事件减少41%,Grinsztejn B, et al. IAS 2011. Abstract MOAX0105. Cohen MS, et al. N Engl J Med. 2011;Epub ahead of print.,2017/12/3,56,如何开展单阳伴侣的治疗？,2017/12/3,57,对患者和伴侣的教育是关键,在治疗开始前，对患者和伴侣进行有关抗病毒治疗的教育正确地进行抗病毒治疗非常重要，只有按时按量的服药才可以保证长期的治疗有效性不能将自己的抗病毒药物分给别人服用，每个患者都有