朴明淑——三氧作用原理与临床应用

医用三氧技术与心脑血管性疾病吉林省前卫医院神经介入中心朴明淑,中国是全世界卒中发病率最高的国家,GBD 2010卒中专家在对全球卒中疾病负担进行了系统分析后，得出了卒中的发病率数据并绘制成下幅地图，从图可知，中国是全世界卒中发病率最高的国家,中国是全球卒中疾病负担最严重的国家,卒中危害我国国民健康之巨众所周知卒中回眸2013中的这一段话对其进行了高度总结。,卒中回眸2013,讲座主要内容,一讲 什么是微循环二讲 卒中和微循环的关系三讲 臭氧治疗卒中的作用原理及临床研究四讲 臭氧治疗卒中安全有效,5,一讲 什么是微循环,改善脑血循环是卒中治疗的重要措施 特异性治疗指针对缺血损伤病理生理机制中某一特定环节进行的干预。 近年研究热点为改善脑血循环的多种措施及神经保护的多种药物 。,改善脑血循环的常见治疗措施,溶栓 静脉溶栓动脉溶栓抗血小板抗凝降纤,为什么“再通再灌注”？,“无复流”现象导致的微循环障碍是导致这一现象的重要原因之一,什么是微循环？,“微循环”的概念于1954年美国第1届国际微循环会议上正式提出,1、微循环的定义历尽变迁,微循环定义为直径小于150m的血管包括符合定义 的小动脉、毛细血管和小静脉 微循环包括所有由于管壁缺少肌纤维、对增加的压有反应的动脉、静脉和毛细血管,Levy,G, et al. Circulation. 2001;104:735-740.,2、大脑的微循环极为丰富，尤其是皮质,1mm3,50cm,10cm2,1mm3的脑皮质中所包含的微循环的血管总长度约为50cm、面积约为10cm2,Yasemin G, et al. J. Neurochem. 2012, 123(Suppl. 2): 211.,3、脑血管床是微循环最重要的完整组成部分,脑微循环表面积巨大，是个极大的网络。,脑血管床是微循环最重要的完整组分。,Yasemin G, et al. J. Neurochem. 2012, 123(Suppl. 2): 211.,4、微循环的基本功能是物质交换,筛孔（fenestration）,微循环不仅是整体循环系统的末梢部分，也是许多器官中独立的功能单位微循环和微淋巴管一起组成微循环功能单元，承担血液与组织液之间氧、营养必需物质和代谢产物的交换，能量、信息传输，承担血液流通、分配、组织灌注，以及一系列反馈调节、内环境稳定机制,微循环也被称为人体的“第二心脏”,物质交换,扩散 滤过和重吸收 吞饮,方式包括,5、微血管内皮细胞是组成血脑屏障的基本骨架,微血管和周围组织关系密切，微血管的内皮细胞形成血脑屏障完整的血脑屏障可使脑组织少受甚至不受循环血液中有害物质的损害，从而保持脑组织内环境的基本稳定，对维持中枢神经系统正常生理状态具有重要的生物学意义,15,二讲 卒中和微循环的关系,1、卒中的定义和危险因素,脑卒中定义：急性起病、由于脑局部血液循环障碍所导致的神经功能缺损综合征。INTERSTROKE：10个可控危险因素解释了90%的卒中风险,ODonnell MJ, et al. Lancet. 2010;376:112-23.,2、卒中多种危险因素易损伤脑微循环,研究证实，高胆固醇和高血压均会引起脑微循环的炎症反应和促栓作用，从而损伤微循环，,Stephen F, et al. Hypertension. 2014;63:00-00.,3、脑缺血对微循环血流影响最显著,将17只10-12周的猪分别分为对照组、单侧夹闭、双侧夹闭、双侧夹闭+低血压共四组，夹闭颈动脉3h后开颅监测不同管径血管的血流情况，结果显示：不管是单侧夹闭还是双侧夹闭，脑缺血对微循环血流影响最显著,Stephen F, et al. Hypertension. 2014;63:00-00.,4、脑血流的情况随着缺血时间的延长持续加重,研究核磁共振观察夹闭不同时间颈动脉血流对脑组织血流的影响，研究发现，夹闭时间越长，对脑组织血流影响越大,Turgay Dalkara, et al. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism (2012) 32, 20912099,5、卒中急性期脑微血管密度和直径变化显著,一项研究纳入2009年10月到2010年4月共15个急性卒中患者，在发病后4.5小时内行脑磁共振血管造影术，观察急性期脑毛细血管密度和直径的变化,毛细血管密度降低,毛细血管直径增加,6、缺血性卒中时，微血管内白细胞粘附 显著增加，损伤内皮功能障碍,Stroke 2000;31;1153-1161,图A.对照组微静脉中极少见白细胞；图B与C.脑梗死模型组微静脉中白细胞显著增加单箭头为单个白细胞，双箭头为白细胞聚集,在缺血期或缺血1-3 h后的再灌期，内皮细胞和多形核白细胞(PMNLs)上粘连分子的表达或氧化关键蛋白质,7、缺血性卒中可导致微血管壁损伤，从而 破坏血脑屏障,A：正常的脑微循环，内皮细胞和星形胶质细胞通过基底膜紧密相连，血脑屏障完整B：梗死后，内皮细胞通透性增加C: 毛细血管后微静脉的内皮细胞表达白细胞粘附受体，白细胞粘附引起内皮细胞通透性增加D: 基底膜崩解，血液成分外漏,Thromb Res.2000 May 1;98(3):73-81,8、卒中的多种机制均导致微循环损伤,卒中损伤微循环,三讲 臭氧治疗卒中的作用原理及临床研究,1、臭氧改善微循环作用原理,促进血液循环及为缺血组织供氧，增高氧的代谢水平,脂质氧化物（LOPs）能够引起抗氧化酶的上调,诱导氧化应激蛋白的释放，使胆红素、CO和NO共同激活环状环磷腺苷扩张血管,改善血液中血小板的聚合方式，一致血栓形成21,氧化并去除粘附在血管壁上的色斑等脂肪物质，增加血管弹性20,1,（一） 作用原理,26,2、提高血氧饱和度，激活红细胞代谢,M. MIYABE, et al. Acta Anaesthesiol Scand 2001; 45: 12711275.,作为细胞内重要信使分子， 过氧化氢作用于不同的血细胞，红细胞清除大部分过氧化氢，谷胱甘肽迅速氧化为GSSG，细胞对GSH/GSSG比值下降极为敏感，由于GSSG被排除或补GSH-R还原为GSH纠正失衡，抗坏血酸或烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）捐助电子转为NADP+，激活磷酸戊糖途径，其中葡萄糖-6 -磷酸脱氢酶（G6PD）是关键酶，已确定小量ATP的形成但显着增加。,由于细胞内pH值轻微下降的（波尔效应）和/或增加2,3 -二磷酸甘油酸（2,3-DPG）使血红蛋白氧解离曲线右移，提高红细胞输氧能力，向缺血组织中释放氧气。在改善外周动脉阻塞性疾病供氧方面已得到临床验证。,臭氧治疗后随着红细胞柔韧性的提高，血液流变特性的改善，通过实验证明了这一点。Verrazzo等报道血液体外经臭氧处理后回输或收集外周闭塞性动脉病（POAD）患者血液样本，在红细胞膜上发生了轻微的过氧化反应，使细胞膜的可塑性和通透性增强，从而使膜的流动性增加；此外，随着膜表面的负电荷增加，红细胞的沉降率随之降低，由于纤维蛋白原含量减少而血浆粘滞度降低。,3、抑制炎症反应,过氧化氢进入血液单核细胞细胞浆，通过释放若干细胞因子，引起干扰素IFN及、白细胞介素2、IL-2、IL-6、IL-8、IL-1、IL-7、IL-10、肿瘤坏死因子（TNF-）转化生长因子1等释放抗炎症反应.。,4、内皮细胞及血管系统的影响,在臭氧化血液回输期间，在体内LOPs接触内皮细胞后很快消失，V.Bocci 等研究40g/ml 和 80 g/ml 浓度臭氧对人类血管内皮细胞的影响，培养显示人类血管内皮细胞生成的NO+随臭氧剂量的增加而明显增加，具有明显依赖性； 臭氧化血液具有提高PGI2 和血管生成素作用，改善血管舒张作用。,5、清除自由基作用,适量的臭氧和过氧化氢等氧化剂能诱导抗氧化酶的过度表达从而清除生理和病理过程中形成的自由基，这是生物氧化疗法的基础。,6、给缺氧组织提供ATP,臭氧治疗可迅速清除由于脑组织局部供氧不足而引起的水肿，从而避免瘢痕的产生，而脑细胞水肿和瘢痕的形成是产生偏瘫的主要原因。,7、对血小板的影响 Bocci等研究证实，合适浓度的臭氧可改变正常血液中血小板的聚集方式，在血栓的形成过程中，臭氧通过生成过氧化氢能促使其向解体的方向转化。,1、臭氧可显著改善脑梗死患者血流学指标,35例脑梗死患者，分析臭氧注射后血液学变化情况，结果显示，臭氧治疗后，全血黏度、红细胞聚集指数、变形指标、血浆黏度、血细胞比容及纤维蛋白原均有明显下降，差异均有显著性,现代医药卫生2007年23卷第2期:229-230,（二） 临床研究,数据来源：广州军区总医院神经内科 彭凯润,“臭氧自血回输治疗急性脑梗死的MRI, MEP和NISHH的研究” 相关数据如下。,治疗前后患者梗死灶ADC值（*10-5mm2s-1）,治疗前后患者运动诱发电位波幅（mv）,数据来源：广州军区总医院神经内科 彭凯润,治疗前后患者梗死灶面积（cm2）,数据来源：广州军区总医院神经内科 彭凯润,该研究表明,臭氧治疗急性脑梗死可以明显改善临床症状临床疗效可以通过降低运动诱发电位的潜伏期、提高波幅得到初步验证脑梗死病灶面积大小改变与临床症状改善无相关臭氧可能通过增加脑组织APT,抗氧化、减轻脑水肿等机理保护脑细胞、阻止远隔损害而对急性脑梗死产生良好的治疗作用。,四讲 臭氧治疗卒中安全有效,大自血疗法安全性,德国医学界于1980年组织了644名专家对以往557万余例使用医用臭氧治疗的患者进行了回顾性分析，发现仅有40例出现过敏反应等副作用，发生率为7/100万。 大份额自体血液回输疗法最早由德国Wolff发明,至今全球100多万人次接受该项治疗,未发现严重毒副作用发生。,大自血疗法安全性,臭氧及产物进入体内扩散和充当化学信使引起的生物反应：增加红细胞内2,3-DPG的水平，改善血液循环和氧气输送到缺血组织，改善整体代谢，